微波辅助N-甲酰化技术在药物活性成分修饰及抗菌潜力筛选中的应用研究

本研究针对药物活性成分(API)及其中间体的选择性N-甲酰化需求，开发了一种基于DMF/AcOH催化体系的微波辅助绿色合成方法。研究人员通过优化洛匹那韦中间体-I等22种药物的反应条件，实现了无需柱层析纯化的克级规模制备，同时发现化合物2d/2e对金黄色葡萄球菌(S. aureus)具有显著抑制活性，为药物杂质控制及抗菌药物开发提供了新策略。

　　

在药物研发领域，N-甲酰化衍生物作为关键中间体广泛应用于抗癌剂、喹诺酮抗生素等药物的生产，其合成效率直接影响药物开发进程。然而传统方法面临催化剂回收困难、反应条件苛刻（如150℃持续30小时）、有机溶剂污染等问题，特别是药物活性成分(API)中复杂胺类（如含手性中心的多功能化中间体）的选择性甲酰化更具挑战性。印度化学学会期刊《Journal of the Indian Chemical Society》最新研究报道了印度海得拉巴GITAM研究院Manojit Pal团队开发的突破性解决方案。

研究采用微波辅助技术，以DMF(N,N-二甲基甲酰胺)作为双重溶剂/甲酰化试剂，乙酸(AcOH)为催化剂，建立了涵盖22种API（包括度洛西汀、帕博西尼等）的通用合成平台。关键技术包括：1）微波辐射条件优化（温度/时间梯度实验）；2）克级规模反应验证；3）体外抗菌测试（针对S. aureus和E. coli菌株的抑制率测定）。

【结果与讨论】
洛匹那韦中间体-I的模型反应显示，微波条件可将反应时间从传统方法的30小时缩短至数分钟，收率达82%。该方法对酸敏感底物（如伐尼克兰中间体）同样有效，且成功制备了符合ICH指南要求的药物杂质（控制限<0.15%）。抗菌测试中，化合物2d和2e对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)表现出剂量依赖性抑制，其作用机制可能与肽脱甲酰酶(PDF)抑制相关。

【结论】
该研究首次实现微波辅助下API的规模化N-甲酰化，其核心优势体现在：1）操作简便（免柱层析）；2）环境友好（减少溶剂用量60%）；3）兼容性强（适用于伯/仲胺、脂肪/芳香胺）。所获得的N-甲酰化衍生物库不仅满足药物杂质研究需求，更为抗菌药物先导化合物发现提供了新资源，特别是化合物2e对临床分离S. aureus菌株的MIC₅₀达8μg/mL，展现出转化医学价值。这项技术有望成为制药工业中绿色合成的标杆方法。