基于硫/硒取代青蒿素类似物的计算机辅助抗疟药物设计与靶向DHODH机制研究

【编辑推荐】为应对疟原虫对青蒿素衍生物（ACT）的耐药性问题，研究人员通过分子对接、药代动力学分析和分子动力学（MD）模拟，筛选出7种硫/硒取代青蒿素类似物（b1-b4、c5、e1、f4、g5）。其中5种化合物与靶标二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）形成稳定复合物，尤其二硫化物类似物（b1-b4）展现出更优的半衰期、清除率及抑制活性，为抗疟新药研发提供突破性候选分子。

　　

疟疾至今仍是全球公共卫生的重大威胁，尤其非洲和亚洲低收入地区每年因疟疾死亡人数高达30万。尽管青蒿素及其衍生物（如双氢青蒿素、蒿甲醚）的问世显著降低了疟疾死亡率，但疟原虫对青蒿素联合疗法（ACT）的耐药性突变（如K13螺旋域突变）和药物自身缺陷（短半衰期、低溶解度）迫使科学家寻找新一代抗疟药物。

针对这一挑战，国际信息技术学院布巴内斯瓦尔分校的研究团队创新性地采用计算机辅助药物设计策略，聚焦青蒿素分子中的关键药效团——1,2,4-三噁烷环，通过硫/硒原子取代设计出15种类似物。研究通过分子对接筛选出7种潜在候选药物（b1-b4、c5、e1、f4、g5），其中二硫化物类似物b1-b4表现尤为突出：其与疟原虫二氢乳酸脱氢酶（DHODH）的结合自由能较天然青蒿素降低2-3 kcal/mol，分子动力学模拟显示复合物均方根偏差（RMSD）稳定在2?以内。药代动力学分析揭示这些化合物具有更优的ADMET特性——b1的半衰期延长至48小时（青蒿素仅1-2小时），血浆清除率降低40%，且通过毒性风险评估证实其安全性。该研究发表于《Journal of the Indian Chemical Society》，为克服青蒿素耐药性提供了全新分子骨架。

关键技术包括：1) 基于剑桥结构数据库（CSD）的配体建模与量子化学优化（B3LYP/6-31+g(d,p)）；2) 针对Plasmodium falciparum DHODH（PDB ID: 3I68）的分子对接；3) 采用AMBER力场的100 ns分子动力学模拟；4) 基于SwissADME和admetSAR平台的药代/毒性预测。

研究结果方面：
Abstract：7种候选物对K1耐药株的半数抑制浓度（IC₅₀）达nM级，其中b1与DHODH结合能达-9.8 kcal/mol。
Introduction：证实硫/硒取代可增强分子稳定性，二硫键类似物抵抗还原环境的能力优于过氧桥。
Materials and methods：X射线衍射数据显示建模的三噁烷环键长偏差<0.02?，验证了计算方法的可靠性。
Conclusions：b1-b4不仅保持了对血红蛋白降解途径的干扰能力，还能通过抑制嘧啶合成途径关键酶DHODH实现双重作用机制。

该研究的突破性在于：首次系统比较硫/硒取代对青蒿素药效的影响，发现二硫键类似物兼具长效性和多靶点作用特性。尤其b1与DHODH活性口袋中Tyr⁵²⁸和Arg²⁶⁵形成的氢键网络，为后续结构优化提供了精确靶点。这些计算机预测结果已进入实验验证阶段，有望诞生首个基于硫代青蒿素骨架的临床候选药物。