综述：黑色素瘤中肿瘤浸润淋巴细胞：从活检到循环的诊断和预后意义

这篇综述系统阐述了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在黑色素瘤中的诊断与预后价值，强调高密度CD8+ T细胞与患者生存率正相关，同时探讨外周血T细胞亚群（如PD-1+/CTLA-4+）对免疫治疗反应的预测潜力，为个体化治疗提供新视角。

　　

引言

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其高转移性和免疫逃逸能力构成临床治疗的主要挑战。近年研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为肿瘤微环境中的关键免疫组分，不仅能反映宿主抗肿瘤免疫状态，更成为预测患者预后的重要生物标志物。尤其值得注意的是，CD8⁺细胞毒性T细胞的浸润密度与患者总生存期延长显著相关，这一发现为黑色素瘤免疫治疗策略提供了理论依据。

肿瘤浸润淋巴细胞：概述

TILs代表宿主对恶性肿瘤的免疫应答，其组成具有高度异质性。其中CD8⁺T细胞通过MHC I类分子识别肿瘤抗原，直接发挥细胞毒作用；而CD4⁺辅助T细胞和调节性T细胞（Tregs）则分别参与免疫协调和免疫抑制。1987年NCI团队首次实现TILs体外扩增用于过继细胞治疗，这一里程碑式研究直接促成2024年FDA批准首款TIL疗法lifileucel用于晚期黑色素瘤。

诊断价值

Clark分级系统将TILs分为活跃型（brisk）、非活跃型（non-brisk）和缺失型，其中活跃型浸润与5年生存率达100%显著相关。免疫组化标记（CD3/CD8/FoxP3）可精准量化TILs亚群，并识别"免疫炎症型"、"免疫排斥型"和"免疫荒漠型"三种肿瘤免疫表型。值得注意的是，黏膜黑色素瘤通常呈现低TILs密度，而肢端型黑色素瘤中CD8⁺T细胞浸润仍显示预后价值。

预后意义

Meta分析显示高TILs密度使死亡风险降低37%（HR=0.63），且与无进展生存期改善显著相关。特别在免疫检查点抑制剂治疗中，PD-1⁺TILs的存在可预测治疗反应。过继性TILs疗法虽在晚期患者中展现54%客观缓解率，但个体间TILs扩增能力的差异仍是临床应用的重大挑战。

外周血T细胞图谱

循环T细胞亚群（CD8⁺/Tregs）比例变化可反映肿瘤负荷，其中PD-1⁺耗竭型T细胞增多提示较差预后。动态监测显示，治疗早期外周CD8⁺颗粒酶B⁺效应T细胞增加与长期临床获益相关。

挑战与展望

当前TILs评估仍面临标准化不足的困境，而外周免疫监测易受非肿瘤因素干扰。整合单细胞测序与人工智能的多组学分析，有望建立更精准的免疫预后模型。未来研究应着重解决TILs异质性难题，并探索组织-血液免疫标志物的协同预测价值。