新型高选择性TGF-βR1抑制剂GFH018的发现及其在实体瘤治疗中的突破性进展

研究人员针对TGF-β信号通路在肿瘤发生中的关键作用，开发出高选择性ATP竞争性TGF-βR1抑制剂GFH018。该化合物通过支架跃迁策略获得新核心结构，展现优异的选择性（抑制p38α）和体内外活性，能阻断Treg/M2巨噬细胞介导的免疫抑制并抑制肿瘤血管生成。临床前研究证实其单药或联合抗PD-L1抗体均能显著抑制肿瘤生长和转移，目前已进入II期临床试验，为实体瘤治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路如同一把双刃剑——它既是维持组织稳态的重要调控者，又在肿瘤进展阶段转变为促癌帮凶。大量研究表明，TGF-β通过激活I型受体激酶（TGF-βR1）可促进上皮间质转化（EMT）、诱导调节性T细胞（Treg）分化，并刺激肿瘤相关巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化，共同构筑起保护肿瘤的"免疫屏障"。更棘手的是，该通路还能促进肿瘤血管新生，为癌细胞提供营养通道。尽管全球制药企业竞相开发TGF-βR1抑制剂，但如何平衡疗效与选择性（特别是避免对结构相似的p38α激酶的抑制）始终是重大挑战。

针对这一科学难题，来自中国的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了突破性成果。他们采用创新的支架跃迁（scaffold-hopping）策略，成功开发出新型小分子化合物GFH018。该化合物不仅展现出对TGF-βR1的高效ATP竞争性抑制（IC₅₀达纳摩尔级别），更令人振奋的是对p38α的选择性差异超过100倍。通过系统的体外ADME（吸收、分布、代谢、排泄）评价和跨物种药代动力学研究，证实其具有理想的成药特性。

核心实验技术：研究团队综合运用基于结构的药物设计（SBDD）、激酶选择性谱分析（涵盖400+激酶）、转基因报告基因检测（监测SMAD信号通路活性）、流式细胞术分析肿瘤免疫微环境（检测CD8⁺ T细胞浸润）、以及多种小鼠肿瘤模型（包括原位移植瘤和转移模型）进行功效验证。

分子特性优化：通过晶体结构指导的构效关系研究，发现GFH018的吡啶并嘧啶酮核心能形成关键氢键网络，其4-氟苯基侧链精准占据疏水口袋，这是实现高选择性的结构基础。相较于临床同类化合物Galunisertib，GFH018对TGF-βR1的抑制活性提升近10倍。

免疫调控机制：在MC38结肠癌模型中，GFH018治疗组肿瘤内CD8⁺ T细胞比例显著增加（p<0.01），而Treg细胞占比下降42%。通过单细胞RNA测序发现，该化合物能逆转M2型巨噬细胞的免疫抑制相关基因表达谱，这解释了其与PD-L1抗体协同增效的分子基础。

抗血管生成效应：采用Matrigel栓实验证实，GFH018可使肿瘤组织微血管密度降低68%（vs对照组），血管内皮生长因子（VEGF）分泌量减少55%。这种双重作用机制——既解除免疫抑制又切断营养供应，使其在抑制肿瘤转移方面表现尤为突出，在4T1乳腺癌肺转移模型中使转移灶数量减少81%。

临床转化价值：目前GFH018已在中国完成I期剂量爬坡试验，正在开展针对晚期实体瘤的II期临床研究（NCT编号未公开）。特别值得注意的是，在PD-1/PD-L1抑制剂耐药模型中仍观察到显著疗效，这为破解当前免疫治疗耐药困境提供了新思路。

这项研究的意义不仅在于开发出一个临床候选药物，更揭示了TGF-βR1抑制剂通过重塑肿瘤免疫微环境（TIME）发挥治疗作用的精确机制。GFH018独特的双功能特性——既能直接抑制肿瘤细胞迁移，又能重启机体抗肿瘤免疫应答，代表着靶向肿瘤微环境治疗策略的重要突破。未来，基于该化合物开展的生物标志物研究和联合用药方案探索，或将重新定义实体瘤的精准免疫治疗格局。