超强效合成阿片类解毒剂的发现：靶向外周机制逆转呼吸抑制的新策略

【编辑推荐】超强效合成阿片类药物(UPSO)引发的呼吸抑制(OIRD)和木僵胸综合征(WCS)威胁公共安全。本研究通过筛选发现化合物9，其体外效力强于纳洛酮(NLX)，可完全逆转芬太尼/卡芬太尼诱导的大鼠呼吸抑制与声门闭合，且脑渗透性低，为靶向外周阿片受体开发新型解毒剂提供突破性线索。

　　

近年来，非法药物供应链中出现的超强效合成阿片类药物(Ultrapotent Synthetic Opioids, UPSO)引发全球公共卫生危机。从大规模中毒事件到街头毒品污染，这类物质比天然或半合成阿片类药物更具致命性——其关键危害在于诱发阿片诱导性呼吸抑制(Opioid-Induced Respiratory Depression, OIRD)和木僵胸综合征(Wooden Chest Syndrome, WCS)。现有解毒剂纳洛酮(Naloxone, NLX)对UPSO效果有限，急需开发新型救援药物。

发表在《Journal of Medicinal Chemistry》的研究通过系统筛选，发现化合物9展现出突破性潜力。体外实验显示其对阿片受体的拮抗效力显著优于NLX，动物模型中更展现出三重优势：完全逆转芬太尼和卡芬太尼导致的通气量下降；消除芬太尼诱导的声门闭合；独特的是，还能使呼吸频率反弹性超过基础水平。机制上，9通过限制脑部渗透而选择性靶向外周阿片受体，这为规避中枢副作用提供了新思路。

研究采用受体结合实验评估体外活性，通过全身体积描记术监测大鼠分钟通气量，结合声门张力测量建立WCS模型。关键发现包括：1）9对μ阿片受体(MOR)的半数抑制浓度(IC₅₀)达亚纳摩尔级；2）在芬太尼预处理大鼠中，0.1 mg/kg剂量即可使通气量提升至基线122%；3）脑/血浆分布比仅为0.03，显著低于NLX(0.7)。

这项研究的重要意义在于：首次证实外周选择性阿片拮抗策略可同时解决OIRD和WCS两大致死机制；化合物9的"呼吸兴奋效应"超越传统解毒剂的单纯逆转作用；其低中枢渗透特性为开发更安全的解毒剂指明方向。该成果不仅为应对合成阿片危机提供新武器，更开创了靶向外周受体治疗呼吸抑制的新范式。