新型高选择性口服生物可利用IRAK4降解剂APH02174的发现及其在炎症性疾病治疗中的应用

本研究针对白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）在TLRs/IL-1Rs信号通路中的核心作用，通过PROTAC技术设计合成了21种新型降解剂。其中APH02174（36）展现出优异的选择性（DC50 < 5 nM，Dmax > 85%）和口服生物利用度，在银屑病和关节炎小鼠模型中显著缓解炎症症状，为IRAK4介导的炎症疾病提供了突破性治疗策略。

　　

炎症性疾病长期困扰着全球数亿患者，其中由Toll样受体（TLRs）和白细胞介素-1受体（IL-1Rs）下游信号异常激活导致的系统性炎症尤为棘手。作为该通路的核心调控因子，白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）成为极具潜力的治疗靶点。然而传统抑制剂存在选择性不足、耐药性等问题，促使科学家探索更精准的干预策略。

为解决这一难题，研究人员基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术，设计开发了新型IRAK4降解剂。通过巧妙结合E3泛素连接酶配体与IRAK4配体，成功构建了21个PROTAC分子（3-5,7-14,22,30-36,39）。其中APH02174（36）脱颖而出，在体外和体内实验中均表现出超强选择性（DC₅₀ < 5 nM）和高效降解能力（D_max > 85%），同时具备优异的药物代谢特性和口服生物利用度。

研究采用的关键技术包括：PROTAC分子理性设计、体外降解活性检测（DC₅₀/D_max评估）、药代动力学分析，以及咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎和关节炎小鼠模型验证。

【分子筛选与优化】
通过结构优化获得21个PROTAC候选分子，其中APH02174对IRAK4的降解活性显著优于其他化合物，且对相关激酶（如IRAK1/3）无明显影响，证实其高度选择性。

【体内外药效评估】
体外实验显示APH02174能有效阻断TLR/IL-1R信号通路下游NF-κB活化；在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，口服给药显著减轻皮肤增厚（病理学评分降低67%）和炎性浸润；在关节炎模型中观察到关节肿胀度下降52%。

【药代动力学特性】
大鼠实验证实APH02174具有理想的口服生物利用度（F=43%）和半衰期（t_1/2=4.2 h），脑脊液/血浆浓度比达0.3，提示其可能穿透血脑屏障治疗神经炎症。

该研究首次证实IRAK4 PROTAC降解剂在炎症性疾病治疗中的临床转化潜力。APH02174通过独特的作用机制——直接清除靶蛋白而非抑制其活性，避免了传统抑制剂的耐药性问题。其在银屑病和关节炎模型中的卓越表现，为TLRs/IL-1Rs通路相关疾病提供了全新治疗范式。研究结果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，为开发下一代抗炎药物奠定了重要基础。