2-烷硫基-4-羟基噻唑-5-甲醛衍生物的简便合成及其在有机合成中的应用潜力

本研究针对噻唑烷-4-酮(Thiazolidin-4-ones)结构多样化合成的关键问题，开发了通过5-乙氧亚甲基噻唑烷-4-酮烷基化制备2-烷硫基-4-羟基噻唑-5-甲醛的新方法。意外获得的醛类化合物可与对氯苯胺反应生成E/Z异构体混合物，经NMR、LC-MS和X射线晶体学验证结构。该成果为构建2,5-双取代噻唑烷-4-酮类生物活性分子提供了高效合成砌块，对药物化学研发具有重要意义。

　　

在当代药物研发领域，噻唑烷-4-酮(Thiazolidin-4-one)骨架因其广泛的生物活性而备受关注。随着FDA批准首个该结构类型药物Ponesimod（一种鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂），这类化合物在治疗癌症、感染性疾病等方面的潜力被进一步激发。然而，如何高效构建结构多样的2,5-双取代噻唑烷-4-酮衍生物，仍是制约其药物开发的瓶颈问题。特别是5-乙氧亚甲基噻唑烷-4-酮作为重要合成砌块，其结构修饰策略亟待创新。

乌克兰研究团队在《Journal of Molecular Structure》发表的研究中，意外发现5-乙氧亚甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮(1)与烷基碘在三级胺存在下反应，未得到预期的2-烷硫基衍生物，而是生成2-烷硫基-4-羟基噻唑-5-甲醛(3a-b)。这种结构独特的醛类化合物与对氯苯胺缩合后，形成具有E/Z异构现象的2-烷硫基-5-((4-氯苯氨基)亚甲基)噻唑-4(5H)-酮(4a-b)。研究采用500 MHz核磁共振、LC-MS联用技术和X射线单晶衍射等分析方法确证了产物结构。

General information
研究使用BüCHI熔点仪测定熔点，Perkin-Elmer 2400元素分析仪进行元素分析，Bruker AVANCE-500/600核磁共振仪采集¹H和¹³C谱图，LC-MS系统配备电喷雾离子源进行质谱分析，X射线单晶衍射仪解析晶体结构。

Results and Discussion
关键反应中，化合物1与甲基碘或丁基碘在1.5当量三乙胺作用下，室温反应24小时，以65-70%收率获得目标醛3a-b。晶体结构显示3b分子通过O-H···N氢键形成二聚体，而3a则通过分子间氢键构建三维网络。这些醛与对氯苯胺的缩合产物4a-b在溶液中呈现动态E/Z异构化现象，核磁数据显示其异构化能垒约为60 kJ/mol。

Conclusions
该研究建立了从5-乙氧亚甲基噻唑烷-4-酮出发，一锅法制备2-烷硫基-4-羟基噻唑-5-甲醛的简便路线。所得醛类化合物可作为多功能合成子，与胺类缩合构建含亚甲基桥的噻唑烷-4-酮衍生物。这种结构修饰策略为开发靶向PPARγ受体或联合HER2抗体（如曲妥珠单抗）的抗癌药物提供了新思路，同时拓展了噻唑类化合物在抗感染领域的应用前景。

CRediT authorship contribution statement
Serhii Holota负责实验设计、数据分析和论文修订；Andrzej K. Gzella完成晶体结构解析和初稿撰写；Roman Lesyk统筹项目、资金获取和成果转化。研究团队特别致谢乌克兰保卫者对战乱中科研工作的支持。

这项工作的创新性在于：首次系统研究了5-乙氧亚甲基噻唑烷-4-酮非常规烷基化反应的机理与产物特性，为噻唑类药物的结构优化提供了全新分子骨架。特别是发现的醛类中间体具有反应位点丰富（醛基、羟基、硫醚）、结构可调（烷基链长度可变）等特点，在构建杂环化合物库方面展现出独特优势。该成果不仅丰富了有机合成方法学，更为抗肿瘤和抗微生物药物的研发开辟了新途径。