双价CK2α抑制剂KDX1381的发现及其在实体瘤单药或联合治疗中的应用研究

针对CK2依赖性肿瘤治疗难题，研究人员通过结构导向设计开发了双价CK2α抑制剂KDX1381。该化合物可同时结合ATP位点和变构αD口袋，在肝癌和胶质瘤模型中单药或联合VEGFR抑制剂/DNA损伤剂均显著抑制肿瘤生长，为CK2靶向治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，酪蛋白激酶2(Casein kinase 2, CK2)因其在细胞增殖、凋亡和DNA修复中的关键作用而备受关注。这种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶在多种恶性肿瘤中异常活跃，包括肝癌、胶质瘤等难治性实体瘤。然而，传统ATP竞争性抑制剂面临选择性差、耐药性等问题。更棘手的是，CK2通过多重信号通路参与肿瘤发生，单一靶向策略往往疗效有限。这些挑战促使科学家探索新型抑制模式——变构调节与ATP位点协同靶向的双价抑制剂策略。

为解决这一难题，研究人员基于CK2α亚基新发现的变构αD口袋，通过结构导向药物设计开发了双价抑制剂KDX1381。这项发表在《Journal of Medicinal Chemistry》的研究显示，KDX1381能同时结合ATP位点和变构口袋，实现低纳摩尔级效价和高选择性。在小鼠模型中，该化合物不仅单药有效抑制CK2驱动的肿瘤生长，与血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂或DNA损伤剂联用更展现出协同效应，为CK2依赖性肿瘤提供了差异化治疗策略。

关键技术方法包括：1)基于晶体结构的计算机辅助药物设计；2)表面等离子共振(SPR)验证结合特性；3)肝癌和胶质瘤PDX模型药效评价；4)微尺度热泳动(MST)测定结合亲和力；5)激酶谱分析选择性。

【结构特征与作用机制】
通过共晶结构解析证实，KDX1381的苯并咪唑核心占据ATP结合区，延伸的 linker 连接子精准对接αD变构口袋，形成"双锁"抑制模式。这种独特设计使抑制活性较单靶点化合物提升两个数量级。

【体外药效与选择性】
激酶谱分析显示对CK2α的IC₅₀为1.3 nM，对456种激酶的选择性指数>1000倍。微尺度热泳动实验测得变构结合K_d值为8.7 nM，解释其高效价机制。

【体内抗肿瘤效果】
在肝癌PDX模型中，50 mg/kg剂量单药治疗使肿瘤体积缩小62%。与索拉非尼联用后完全抑制肿瘤生长，且未增加毒性。胶质瘤模型中也观察到类似协同效应。

【信号通路调控】
Western blot分析显示，KDX1381可同时抑制AKT/mTOR和Wnt/β-catenin通路，这种多通路阻断特性可能是其克服耐药的关键。

该研究证实双价CK2α抑制策略能突破传统抑制剂的局限性。KDX1381通过空间协同效应实现"双位点锁定"，不仅提高效价和选择性，更通过多通路调控展现广谱抗肿瘤潜力。特别值得注意的是，其与现有疗法的协同作用为临床联合用药提供了理论依据。这些发现为CK2依赖性肿瘤治疗开辟了新途径，尤其对缺乏有效靶向治疗的儿科和罕见癌症具有重要转化价值。