新型TSPO PET示踪剂[18F]LW2的研发：突破rs6971多态性限制的神经炎症成像技术

针对TSPO PET示踪剂对rs6971多态性敏感这一临床难题，研究人员开发了三种含氟氧丙酰胺配体，其中[18F]LW2（Ki=0.05 nM）展现出高亲和力、代谢稳定性及多态性不敏感性，在阿尔茨海默病（Tg2576/PS19）小鼠、缺血性卒中大鼠及猕猴模型中验证其临床转化潜力，为神经炎症精准成像提供新工具。

　　

神经炎症是阿尔茨海默病（AD）、缺血性卒中等中枢神经系统（CNS）疾病的关键病理特征。18 kDa易位蛋白（Translocator Protein, TSPO）作为小胶质细胞活化的标志物，是正电子发射断层扫描（PET）成像的重要靶点。然而，临床常用TSPO示踪剂如[¹¹C]PK11195存在信噪比低、对rs6971基因多态性敏感等问题，导致约30%人群成像结果不可靠。这种遗传多态性通过改变TSPO蛋白结构影响配体结合，严重制约了神经炎症定量分析的准确性。

为解决这一瓶颈，研究人员设计并合成了三种新型2-芳基喹啉-4-基氧丙酰胺衍生物，其中化合物11（LW1）和12（LW2）对TSPO的抑制常数（K_i）分别达到0.07 nM和0.05 nM。通过放射性氟化制备的[¹⁸F]12在Tg2576（AD模型）和PS19（tau蛋白病模型）小鼠脑切片放射自显影中，显示出比[¹⁸F]11更优的代谢稳定性（90分钟时未代谢产物占比＞80%）和特异性（TSPO阻断后结合降低95%）。尤为关键的是，在人脑组织实验中，[¹⁸F]12对高/低亲和力基因型（rs6971）的区分度较传统示踪剂降低3倍，实现了"多态性不敏感"的突破。

关键技术方法
研究采用计算机辅助药物设计优化配体结构，通过同位素交换法进行¹⁸F标记。在APP/PS1转基因小鼠、大脑中动脉闭塞（MCAO）大鼠及健康恒河猴中开展PET动态显像，结合动脉采血分析药代动力学。人脑样本来源于神经病理学库，涵盖不同rs6971基因型。

主要研究结果

1. 配体优化与表征：通过引入氟代烷基侧链，LW2的脂溶性（LogD=2.8）平衡了血脑屏障穿透性与非特异性结合。体外竞争实验显示其对TSPO的亲和力优于临床二代示踪剂[¹⁸F]DPA-714。
2. 多态性不敏感性机制：分子对接表明LW2的氧丙酰胺骨架通过柔性构象适配不同基因型TSPO的Ala147Thr突变位点，这是其保持广谱结合的关键。
3. 疾病模型验证：在APP/PS1小鼠中，[¹⁸F]12的皮质摄取与Iba1⁺小胶质细胞密度呈强相关（r=0.89）；在MCAO大鼠梗死周边区，示踪剂积累与GFAP⁺星形胶质细胞活化程度一致。
4. 临床前安全性：猕猴PET显示[¹⁸F]12脑摄取峰值达SUV 2.5，且无肝酶异常或血液学毒性，支持其临床转化安全性。

结论与意义
该研究首次报道了具有rs6971多态性不敏感特性的TSPO PET示踪剂[¹⁸F]LW2，其通过独特的氧丙酰胺结构实现"广谱"结合，解决了现有技术对30%人群失效的临床痛点。在AD、卒中模型中的精准成像能力，为神经退行性疾病的早期诊断和治疗评估提供了新工具。发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的这项成果，标志着TSPO成像技术向个体化医疗迈出关键一步。