基于线粒体损伤机制的高效低毒钴(II)复合物C3-Lip递送系统在肿瘤化疗-免疫联合治疗中的突破性研究

为解决铂类药物毒副作用大和靶向性不足的问题，中国科学院团队开发了基于肿瘤微环境特性的钴(II)α-N-杂环缩氨基硫脲复合物C3及其脂质体递送系统(C3-Lip)。研究表明，该体系通过线粒体损伤阻断能量代谢，诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，实现高效低毒的肿瘤抑制，为金属药物研发提供新范式。

　　

在肿瘤治疗领域，铂类药物的临床应用长期面临两大困境：剂量依赖性毒副作用和肿瘤靶向性不足。尽管研究者们尝试通过纳米载体递送、靶向修饰等手段改善这些问题，但金属药物的作用机制创新始终是突破瓶颈的关键。近年来，过渡金属钴(Co)因其独特的氧化还原特性在生物医学领域崭露头角，特别是其与硫代氨基脲配体形成的配合物展现出的抗肿瘤潜力，为开发新型金属药物提供了可能。

中国科学院的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，创新性地设计了一系列Co(II)α-N-heterocyclic thiosemicarbazone（α-N-杂环缩氨基硫脲）配合物。通过系统的结构-活性关系(SAR)研究，筛选出具有显著体外细胞毒性的C3复合物，并进一步构建了脂质体(Lip)递送系统C3-Lip。该研究首次揭示了钴配合物通过线粒体损伤而非DNA作用的全新抗肿瘤机制：C3/C3-Lip选择性破坏肿瘤细胞线粒体膜电位，抑制呼吸链复合物II/III活性，导致ATP合成受阻并诱导线粒体依赖性凋亡。更引人注目的是，这种线粒体损伤可触发钙网蛋白(CRT)外翻和高迁移率族蛋白1(HMGB1)释放，显著增强树突状细胞(DC)的抗原提呈能力，实现化疗-免疫协同治疗。

关键技术方法包括：1) 通过SAR分析优化Co(II)配合物结构；2) 薄膜水化法制备C3-Lip纳米递送系统；3) 线粒体膜电位(ΔΨ_m)检测和ATP含量测定；4) 流式细胞术分析免疫原性细胞死亡(ICD)标志物；5) 荷瘤小鼠模型评估体内抗肿瘤效果。

结构优化与体外活性筛选
通过调节α-N-杂环上的取代基，团队获得12种Co(II)配合物。其中吡啶-2-甲醛缩4-苯基-3-硫代氨基脲钴(II)(C3)对A549肺癌细胞的IC₅₀达1.2 μM，选择性指数(SI)比顺铂高8倍。X射线衍射显示C3的平面四方配位结构是其高活性的关键。

线粒体损伤机制解析
JC-1染色证实C3处理6小时后，A549细胞ΔΨ_m下降62%。Seahorse分析显示氧消耗率(OCR)降低81%，表明呼吸链功能受损。分子对接提示C3的Co中心与复合物II的琥珀酸结合位点存在强相互作用。

免疫原性死亡诱导
C3处理组CRT细胞膜易位率达43.7%，HMGB1释放量是对照组的5.3倍。将C3预处理的肿瘤细胞与DC共培养后，CD8⁺ T细胞活化率提升至68.9%，证实其具有ICD诱导能力。

C3-Lip的体内疗效
在H22肝癌小鼠模型中，C3-Lip(2 mg/kg)的肿瘤抑制率(TGI)达89.6%，且未引起体重下降或肝肾指标异常。DiR标记实验显示肿瘤部位荧光强度是肌肉组织的11.2倍，证实其靶向性。

这项研究开创性地提出了"线粒体损伤-能量阻断-免疫激活"的级联抗肿瘤机制，解决了传统金属药物DNA靶向性导致的毒副作用问题。C3-Lip系统不仅实现了肿瘤特异性蓄积，其诱导的ICD效应更为联合免疫治疗提供了新思路。该成果为开发新一代高效低毒的抗肿瘤金属药物奠定了理论基础和技术范式，特别在克服铂类耐药和增强免疫检查点抑制剂疗效方面具有重要转化价值。