综述：WRN作为合成致死新靶点的研究进展与未来展望

（编辑推荐）本综述聚焦Werner综合征蛋白（WRN/RecQ3）在DNA修复中的核心作用，系统阐述其结构特征与调控网络，并重点解析靶向WRN的合成致死策略在微卫星不稳定性高（MSI-H）癌症治疗中的突破性进展，为开发新型WRN抑制剂提供理论依据。

　　

WRN的生物学特性与功能
作为RecQ解旋酶家族关键成员，Werner综合征蛋白（WRN）具有独特的3'→5'解旋酶和外切酶活性，通过协调DNA复制、重组和修复途径维持基因组稳定性。其N端包含核酸外切酶结构域，C端则含有保守的解旋酶活性区域。WRN缺陷会导致Werner综合征（WS），表现为早衰和癌症易感性，提示其在细胞衰老和肿瘤发生中的双重作用。

WRN与合成致死策略
近年研究发现，WRN与微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤存在合成致死关系。MSI-H癌细胞因错配修复（MMR）缺陷导致DNA重复序列插入/缺失突变，而WRN缺失会进一步加剧其基因组不稳定性，引发不可修复的DNA损伤。这一机制为结直肠癌、子宫内膜癌等MSI-H亚型提供了精准治疗靶点。

WRN抑制剂研发进展
目前WRN抑制剂开发主要聚焦于：1）小分子化合物靶向解旋酶ATP结合位点；2）核酸类似物干扰其DNA结合能力。实验证实选择性抑制WRN可诱导MSI-H癌细胞凋亡，而对正常细胞影响较小。最新研究还发现WRN与PARP抑制剂存在协同效应，为联合用药提供新思路。

挑战与展望
尽管前景广阔，WRN靶向治疗仍面临挑战：1）解旋酶家族成员间的选择性抑制；2）耐药性机制尚未明确；3）体内递送效率优化。未来研究需结合冷冻电镜解析WRN复合物结构，并开发类器官模型验证临床转化潜力。MSI-H生物标志物筛选体系的完善将加速个体化治疗进程。