新型非核苷类抗单纯疱疹病毒1型抑制剂间苯三酚衍生物的发现及其机制研究

单纯疱疹病毒1型(HSV-1)引发的角膜结膜炎和脑炎面临核苷类药物(如ACV)耐药性挑战。中国科学院研究人员从桃金娘中分离出间苯三酚衍生物，通过表型筛选发现化合物6能通过阻断宿主细胞serine 5-磷酸化RNA聚合酶表达抑制病毒复制。研究合成44个衍生物，其中24个对HSV-1及ACV耐药株均有效，动物实验证实其治疗潜力，为抗HSV-1药物开发提供新思路。

　　

单纯疱疹病毒1型(HSV-1)是导致角膜结膜炎和致命性脑炎的主要病原体，临床主要依靠阿昔洛韦(ACV)等核苷类似物进行治疗。但随着耐药毒株的不断出现，全球每年约有6000万例患者面临治疗困境。这种严峻形势催生了对新型抗病毒药物的迫切需求——特别是那些能绕过传统核苷类药物作用机制的全新抑制剂。

在这一背景下，中国科学院的研究团队将目光投向了天然产物宝库。他们从传统药用植物桃金娘(Rhodomyrtus tomentosa)中分离出一系列结构新颖的间苯三酚衍生物，通过高通量表型筛选锁定了最具潜力的先导化合物6。为深入探索其构效关系，研究人员设计合成了44个结构优化类似物，其中24个化合物在体外实验中展现出与化合物6相当的抗病毒活性，包括对ACV耐药毒株的抑制作用。

研究采用的主要技术包括：植物活性成分分离纯化、基于细胞模型的表型筛选、计算机辅助药物设计合成、RNA聚合酶II磷酸化检测等。特别值得注意的是，研究团队建立了包含临床耐药株的病毒库用于药效评价，并通过蛋白质印迹等技术揭示了化合物6独特的作用机制。

【先导化合物的发现】
通过系统筛选桃金娘提取物，研究人员发现化合物6能剂量依赖性地抑制HSV-1复制，其EC₅₀值显著优于对照药物。结构解析显示该化合物具有独特的二聚化间苯三酚骨架。

【构效关系研究】
通过修饰羟基数量和位置，研究人员发现C-3位羟基对维持活性至关重要。引入亲脂性基团显著提高了化合物穿透细胞膜的能力，其中化合物17对临床分离株的抑制效果达到纳摩尔级别。

【作用机制解析】
不同于ACV靶向病毒DNA聚合酶，化合物6通过抑制宿主细胞RNA聚合酶II的Ser5磷酸化(pSer5)来阻断病毒转录。免疫沉淀实验证实该化合物能特异性干扰转录延伸因子的募集。

【体内药效评价】
在HSV-1感染的小鼠模型中，局部给药的化合物6显著降低了角膜病变评分，病毒载量下降达3个数量级，且未观察到明显皮肤刺激性。

这项发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究首次揭示了间苯三酚衍生物作为非核苷类HSV-1抑制剂的治疗潜力。其突破性在于发现了一类能靶向宿主细胞转录机制的全新抗病毒药物，这种"宿主导向治疗"策略可有效规避病毒突变导致的耐药性问题。研究不仅提供了多个具有开发前景的先导化合物，更重要的是开辟了抗疱疹病毒药物研发的新路径——通过调控宿主因子来切断病毒的生命周期。鉴于RNA聚合酶II在多种DNA病毒复制中的关键作用，这一发现还可能为广谱抗病毒药物的设计提供新思路。