基于二十二碳六烯酸配体的铂(IV)前药通过铁死亡途径选择性蓄积于耐药细胞并逆转铂类耐药

为解决铂类耐药性问题，研究人员设计合成以DHA为配体的PtIV前药Pt-DHA/Pt-BisDHA。研究发现Pt-DHA在耐药细胞中特异性蓄积并激活铁死亡（ferroptosis），体外体内实验均证实其显著逆转顺铂耐药，为克服肿瘤耐药提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，铂类化疗药物如顺铂（cisplatin）的临床应用长期受到耐药性问题的制约。耐药机制复杂多样，包括药物摄取减少、外排泵过表达以及凋亡（apoptosis）通路失活等。传统铂类药物对这些耐药肿瘤细胞往往束手无策，开发能主动靶向耐药细胞并激活非凋亡性细胞死亡途径的新型铂制剂成为突破困境的关键。

针对这一挑战，某研究机构团队创新性地将ω-3多不饱和脂肪酸——二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）作为轴向配体，设计合成两种铂(IV)前药Pt-DHA和Pt-BisDHA。研究发现，单DHA修饰的Pt-DHA展现出惊人的抗肿瘤效果，其效力远超双DHA修饰的Pt-BisDHA和临床常用顺铂。更引人注目的是，与常规铂类药物不同，Pt-DHA在顺铂耐药细胞中的蓄积量反而高于亲代敏感细胞，这种"反向蓄积"特性使其成为对抗耐药性的理想候选。

研究采用细胞活力检测（CCK-8法）、铁死亡特异性抑制剂筛选、谷胱甘肽（GSH）耗竭实验等技术手段。通过建立顺铂耐药细胞株模型和裸鼠移植瘤模型，系统评估了药物的体内外效果。

Pt-DHA在耐药细胞中的独特蓄积行为
实验数据显示，Pt-DHA在A549/DDP耐药细胞中的铂蓄积量是亲代A549细胞的1.8倍，而顺铂在耐药细胞中的蓄积量仅为敏感细胞的60%。这种选择性蓄积与DHA介导的脂质代谢重编程密切相关。

铁死亡激活机制解析
在10 μM极低浓度下，Pt-DHA即引发耐药细胞脂质过氧化（LPO）水平升高3.2倍，同时伴随GSH耗竭和GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）活性抑制。添加铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可挽救80%的细胞死亡，证实铁死亡是主要死亡方式。

体内外耐药逆转效果验证
在A549/DDP移植瘤模型中，Pt-DHA治疗组肿瘤体积较顺铂组减小67%，且显著降低肺转移结节数。病理分析显示肿瘤组织出现典型铁死亡特征——线粒体皱缩和膜密度增加。

该研究首次证实DHA修饰的铂(IV)前药可通过"双重打击"策略克服耐药性：一方面利用DHA的脂质代谢导向作用实现耐药细胞靶向蓄积，另一方面通过触发铁死亡这一非凋亡性死亡途径绕过传统耐药机制。相关成果发表于《Journal of Medicinal Chemistry》，为开发具有新型作用机制的铂类抗癌药物提供了范式转换思路。特别值得注意的是，DHA作为人体必需脂肪酸的良好生物相容性，使得Pt-DHA在临床应用转化方面具有显著优势。未来研究可进一步探索其他多不饱和脂肪酸配体在金属前药设计中的应用潜力。