靶向EGFR的齐墩果酸衍生物设计合成及抗肿瘤活性研究

【编辑推荐】本研究通过计算机辅助药物设计(CADD)技术，针对表皮生长因子受体(EGFR)靶点，对齐墩果酸(OA)进行C-3和C-28位点修饰，合成12种新型衍生物。经1H-NMR、13C-NMR和ESI-MS结构确证后，MTT实验显示化合物I6和II2对A549和MCF-7癌细胞具有显著细胞毒性，为肿瘤治疗提供了潜在候选药物。

　　

肺癌和乳腺癌作为全球高发恶性肿瘤，其治疗面临EGFR（表皮生长因子受体）靶向药物耐药性和毒副作用的严峻挑战。传统天然产物齐墩果酸(OA)虽具抗肿瘤潜力，但存在活性不足、选择性差等缺陷。这一现状促使研究人员探索通过结构改造提升OA类化合物的靶向性和疗效。

中国科学院上海药物研究所团队在《Journal of Asian Natural Products Research》发表的研究中，运用计算机辅助药物设计(CADD)技术，精准锁定OA分子的C-3和C-28位点进行修饰，成功构建12个新型OA衍生物。通过核磁共振(¹H-NMR、¹³C-NMR)和电喷雾质谱(ESI-MS)完成结构验证后，采用MTT（噻唑蓝）法系统评价了化合物对非小细胞肺癌A549和乳腺癌MCF-7细胞的抑制活性。

【关键实验技术】
研究采用CADD技术指导分子设计，通过有机合成获得目标化合物，运用核磁共振技术(¹H/¹³C-NMR)和质谱(ESI-MS)进行结构表征，最终通过MTT法测定体外抗肿瘤活性。

【结构修饰策略】
通过C-3位羟基和C-28位羧基的定向修饰，构建了I（3位酯化）和II（28位酰胺化）两大系列衍生物，显著改善了母体化合物的亲脂性和靶标结合能力。

【活性评价结果】
MTT实验数据显示，化合物I₆和II₂对A549细胞的IC₅₀分别达到8.7μM和6.3μM，较母体OA提升5-7倍；对MCF-7细胞抑制率超过80%，且呈现剂量依赖性。

【作用机制探讨】
分子对接揭示I₆的3位苯甲酰基与EGFR ATP结合域形成π-π堆积，而II₂的28位哌嗪酰胺侧链通过氢键网络增强结合稳定性，二者均能有效阻断EGFR信号通路。

该研究不仅证实OA结构修饰可显著增强抗肿瘤活性，更开创性地建立了"天然产物-计算机设计-靶向修饰"的研究范式。化合物I₆和II₂作为EGFR靶向候选药物，为解决现有TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物耐药性问题提供了新思路，为开发具有自主知识产权的抗肿瘤创新药物奠定了重要基础。