新型佛手柑素衍生物FSG-Y5的设计合成及其抗胰腺癌作用机制研究

胰腺癌治疗面临药物选择有限的挑战。中国科学院研究人员通过结构修饰获得佛手柑素(Bergapten)衍生物FSG-Y5，证实其对PANC-1(IC50=2.31±0.25μM)和CFPAC-1细胞具有显著抑制作用，通过调控Bax/Cleaved caspase-3诱导凋亡，并在类器官和斑马鱼模型中验证其抗肿瘤效果，为开发新型抗胰腺癌药物提供候选分子。

　　

胰腺癌作为恶性程度最高的消化道肿瘤之一，五年生存率不足10%，临床亟需新型治疗药物。传统化疗药物存在毒性大、易耐药等问题，而天然产物因其结构多样性和低毒性成为药物开发的重要来源。佛手柑素(Bergapten)作为花椒属植物中的活性成分，虽具有广谱生物活性，但其抗肿瘤效力有待提升。这一现状促使研究人员通过结构优化开发更高效的衍生物。

中国科学院团队在《Journal of Asian Natural Products Research》发表研究，通过对佛手柑素进行结构改造，获得衍生物FSG-Y5。该化合物在体外实验中显示出对胰腺癌细胞PANC-1(半数抑制浓度IC₅₀=2.31±0.25μM)和CFPAC-1(IC₅₀=4.41±0.47μM)的强效抑制作用，显著优于母体化合物。

研究采用MTT法检测细胞活力，划痕实验和Transwell评估迁移侵袭能力，流式细胞术分析细胞周期和凋亡，Western blot检测凋亡相关蛋白表达。建立患者来源的胰腺癌类器官模型和斑马鱼异种移植模型进行体内外功能验证。

FSG-Y5抑制胰腺癌细胞增殖
通过浓度梯度实验证实FSG-Y5可剂量依赖性抑制PANC-1和CFPAC-1细胞增殖，72小时处理效果最为显著。

诱导细胞凋亡机制
Western blot显示FSG-Y5处理组促凋亡蛋白Bax表达上调2.3倍，凋亡执行蛋白Cleaved caspase-3增加4.1倍，提示其通过线粒体途径诱导凋亡。

抑制转移能力
划痕实验显示20μM FSG-Y5使细胞迁移率降低68%，Transwell实验表明侵袭细胞数减少75%，基质金属蛋白酶(MMP)-2/9表达显著下调。

类器官与体内验证
在患者来源的类器官中，FSG-Y5使类器官体积缩小52%；斑马鱼模型中，化合物处理组荧光信号强度降低61%，且未表现明显毒性。

该研究首次系统阐明佛手柑素衍生物FSG-Y5通过调控Bax/Cleaved caspase-3通路发挥抗胰腺癌作用，其显著抑制肿瘤生长和转移的特性，结合类器官与斑马鱼模型的多层次验证，为天然产物结构优化提供了范例。研究成果不仅为胰腺癌治疗提供新的候选药物，也为其他难治性肿瘤的药物开发策略带来启示。值得注意的是，FSG-Y5在保持高效抗肿瘤活性的同时，对正常细胞毒性较低，这种选择性杀伤特性具有重要临床转化价值。