基于蛋白质共表达网络解析脊髓小脑共济失调2型与多系统萎缩小脑亚型的分子特征差异

【编辑推荐】本研究针对罕见神经系统疾病(SCA2和MSA-C)诊断困难的问题，通过PBMCs蛋白质组学结合高斯图模型(GGM)和图形LASSO算法，首次构建疾病特异性蛋白互作网络，揭示了两种疾病的差异调控通路，为开发新型生物标志物提供了创新方法学框架。

　　

在神经退行性疾病研究领域，脊髓小脑共济失调2型(Spinocerebellar ataxia type 2, SCA2)和多系统萎缩小脑亚型(Multiple system atrophy-cerebellar subtype, MSA-C)因其相似的临床表现常导致误诊，这两种罕见疾病的分子机制差异至今尚未阐明。当前诊断主要依赖临床症状和基因检测，但约30%患者存在表型重叠，传统生物标志物鉴别效能有限。更棘手的是，这两种疾病累及小脑的病理进程涉及完全不同的蛋白调控网络，但现有研究多聚焦单蛋白变化，缺乏系统层面的网络分析。

为破解这一难题，来自未知机构的研究团队在《Journal of Proteome Research》发表创新性研究。该团队突破传统单分子研究范式，首次将高斯图模型(Gaussian graphical models, GGM)和图形LASSO算法引入神经系统疾病蛋白质组学分析，通过构建外周血单个核细胞(Peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)的蛋白互作网络，成功捕捉到SCA2与MSA-C特异的分子指纹。研究不仅发现了疾病特异的蛋白调控模块，更建立了一套可推广至其他复杂疾病的网络药理学分析流程。

关键技术方法包括：采集SCA2患者、MSA-C患者及健康对照(CTR)的PBMCs样本进行无标记(label-free)蛋白质组学检测；采用GGM算法构建蛋白共表达网络；运用图形LASSO进行网络稀疏化优化；通过拓扑分析识别疾病特异性网络模块。

【差异网络特征识别】
通过比较三组网络拓扑参数，发现SCA2组网络密度显著高于MSA-C组(P<0.01)，提示两种疾病存在截然不同的蛋白调控模式。特别值得注意的是，SCA2网络中突触相关蛋白(如SYT1、SYNGR1)形成紧密簇，而MSA-C组中内质网应激蛋白(如HSPA5、PDI)构成独立模块。

【核心驱动蛋白鉴定】
网络中心性分析显示，SCA2组中ATXN2蛋白(致病基因产物)虽非度数最高节点，但处于多个调控路径的交汇点；MSA-C组中α-突触核蛋白(SNCA)相关蛋白呈现星型辐射结构，这与该疾病的α-突触核蛋白病理特征高度吻合。

【诊断模型验证】
选取网络差异最大的20个蛋白节点构建分类器，在独立验证集中实现SCA2与MSA-C鉴别准确率达89.3%(AUC=0.91)，显著优于传统单蛋白标志物组合(P<0.001)。

这项研究开创性地证明：1）基于PBMCs的蛋白互作网络能有效反映中枢神经系统病变特征；2）SCA2与MSA-C虽临床表现相似，但网络拓扑结构存在本质差异，这种差异源于不同的分子病理机制；3）图形LASSO算法在复杂疾病分型中具有独特优势，可识别传统统计方法无法发现的潜在生物标志物组合。该工作为罕见神经疾病诊断提供了新范式，其网络分析框架可扩展至阿尔茨海默病、帕金森病等更广泛的神经退行性疾病研究。尤其值得注意的是，研究发现PBMCs中特定蛋白模块与脑脊液标志物存在显著相关性，这为开发微创诊断技术奠定了理论基础。