基于血浆蛋白质组学特征的无症状人群肝硬化及其并发症早期预警研究

本研究针对肝硬化早期诊断难题，通过分析UK Biobank队列中52,891名无症状人群的2,923种血浆蛋白，鉴定出GDF15、CDCP1等7种关键蛋白标志物，构建了可预测5年、10年及以上肝硬化风险的蛋白质组模型。研究首次揭示GDF15和GGT1水平变化可提前13年预警疾病发生，并通过转录组学、孟德尔随机化验证了GGT1的因果效应，为肝硬化早期干预提供了新型分子靶点。

　　

肝脏作为人体最重要的代谢器官之一，其纤维化进展为肝硬化的过程往往隐匿且不可逆。临床实践中，约40%的肝硬化患者在确诊时已进入失代偿期，错过了最佳干预窗口。传统诊断依赖影像学和活检，但前者灵敏度不足，后者具有创伤性。如何通过无创手段在无症状阶段预测肝硬化及其并发症风险，成为亟待解决的临床难题。

来自英国生物银行的研究团队在《Journal of Proteome Research》发表了一项突破性研究。该团队利用UK Biobank纵向队列中52,891名基线无肝硬化参与者的血浆样本，采用高通量蛋白质组学技术检测2,923种蛋白质，通过机器学习筛选出生长分化因子15(GDF15)、γ-谷氨酰转移酶1(GGT1)等7个关键蛋白标志物。这些蛋白构建的预测模型可准确识别未来5年、10年及更长期肝硬化风险人群。尤为重要的是，GDF15和GGT1的水平变化最早可在临床诊断前13年出现异常，为疾病干预提供了宝贵的时间窗。

研究采用三大关键技术：1）基于UK Biobank超大规模人群队列的纵向蛋白质组学分析；2）整合肝活检队列进行蛋白标志物与肝纤维化分期的相关性验证；3）结合单细胞转录组测序(scRNA-seq)和孟德尔随机化(Mendelian randomization)解析蛋白的细胞来源及因果效应。

蛋白质标志物筛选与模型构建
通过LASSO回归和随机森林算法从2,923种血浆蛋白中鉴定出GDF15、细胞黏附分子CDCP1、粘附G蛋白偶联受体ADGRG1等7个核心蛋白。这些蛋白构成的预测模型在验证队列中曲线下面积(AUC)达0.82-0.89。

时序风险预警价值
生存分析显示，GDF15和GGT1水平升高与肝硬化风险呈剂量依赖性。时间动态模型揭示，这两种蛋白在诊断前13年即出现显著变化，且变化幅度随病程进展逐渐增大。

分子机制解析
单细胞转录组显示GDF15主要来源于肝星状细胞(HSC)，而GGT1在胆管细胞中高表达。孟德尔随机化证实GGT1基因变异与肝硬化风险存在因果关系(OR=1.34, P=3.2×10^-5)。

多病因普适性验证
在酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等不同病因导致的纤维化中，这组蛋白标志物均呈现一致性的表达变化规律。

该研究首次建立了无症状人群肝硬化超早期预警的蛋白质组学标准，其创新性体现在三方面：1）将疾病预测窗口提前至临床前十余年；2）通过多组学交叉验证揭示了GGT1的因果效应；3）提供的7蛋白panel仅需常规采血即可检测。这些发现为肝硬化一级预防提供了可推广的筛查工具，同时GDF15和GGT1作为治疗靶点的潜力值得进一步探索。研究也存在一定局限，如队列中病毒性肝炎患者比例较低，未来需在亚洲人群中进行补充验证。