3-羟基丁酸通过诱导乳酸蓄积与氧化应激抑制结肠癌恶病质生长的代谢机制研究

【编辑推荐】结肠癌恶病质(CAC)治疗面临重大挑战，本研究通过NMR代谢组学等技术，揭示3-羟基丁酸(3-HB)通过竞争性抑制单羧酸转运体(MCTs)导致肿瘤细胞内乳酸蓄积、氧化应激(ROS)升高和caspase-3激活，显著抑制CT26细胞及小鼠模型肿瘤生长，为代谢干预治疗提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，结肠癌恶病质(Cancer Cachexia, CAC)如同一个顽固的"代谢黑洞"，不仅加速患者体能消耗，更导致约20%的癌症死亡。传统疗法对此束手无策，尤其当肿瘤细胞通过"瓦氏效应"疯狂摄取葡萄糖并分泌乳酸时，整个微环境会变成滋养肿瘤的"酸性沼泽"。这种代谢异常如何逆转？近年备受关注的酮体代谢产物3-羟基丁酸(3-HB)进入了科学家视野——它既是能量载体，又与乳酸共享转运通道，这种双重身份能否成为破解恶病质困局的"代谢钥匙"？

发表在《Journal of Proteome Research》的研究给出了突破性答案。研究人员构建结肠癌恶病质小鼠模型，结合CT26细胞系，采用核磁共振(NMR)代谢组学技术绘制代谢图谱，通过分子生物学手段检测活性氧(ROS)、caspase-3等指标。关键发现是：3-HB如同"代谢特洛伊木马"，通过竞争性占据单羧酸转运体(Monocarboxylate Transporters, MCTs)，阻断乳酸外排通道，导致肿瘤细胞内乳酸浓度飙升达2.3倍，pH值骤降0.5个单位。这种"内源性酸浴"诱发氧化应激风暴，ROS水平激增178%，最终激活细胞凋亡执行者caspase-3。

【代谢重编程的颠覆效应】
NMR代谢谱显示3-HB处理组出现独特的代谢特征：三羧酸循环中间体减少38%，而糖酵解产物堆积。这表明3-HB迫使肿瘤细胞从"嗜糖"转向"酮体代谢"，如同切断其能量供应链。

【乳酸转运的分子博弈】
免疫荧光证实MCT1/4表达位点被3-HB占据，乳酸外排效率降低67%。这种"通道劫持"策略导致细胞内乳酸浓度突破12mM，远超正常阈值。

【氧化应激的级联反应】
流式细胞术检测到ROS爆发性增长，伴随线粒体膜电位下降45%。电子显微镜捕捉到典型凋亡小体，Western blot显示cleaved caspase-3表达量增加3.1倍。

【动物模型的治疗验证】
在恶病质小鼠中，3-HB使肿瘤体积缩小58%，肌肉萎缩改善34%。代谢成像显示肿瘤乳酸信号减弱，而正常组织酮体利用率提升。

这项研究开创性地揭示了3-HB通过"代谢劫持-酸应激-氧化杀伤"的三步机制抑制肿瘤。其意义不仅在于为恶病质提供首个靶向代谢治疗方案，更启示了利用内源性代谢物调控肿瘤微环境的新范式。特别值得注意的是，3-HB作为人体固有物质，其安全性远超合成药物，这种"以代谢治代谢"的策略或将改写癌症辅助治疗格局。未来研究可进一步优化MCTs亚型选择性，并探索与免疫治疗的协同效应。