多刺鼠耳部再生中ECM聚焦蛋白质组学分析揭示无瘢痕修复的分子机制

为解析哺乳动物无瘢痕再生机制，研究人员通过ECM（细胞外基质）优化的两步提取技术，对比分析了Acomys cahirinus（多刺鼠）与Mus musculus（小鼠）耳部全层打孔伤后1-4周的蛋白质组动态。研究发现Acomys中胶原、临时基质蛋白及促再生巨噬细胞标志物的特异性变化，揭示了ECM组成与溶解性差异对无瘢痕修复的关键调控作用，为抗纤维化治疗提供新靶点。

　　

在哺乳动物世界中，严重的组织损伤往往以功能缺陷的纤维化瘢痕告终，这一过程困扰着临床创伤修复领域数十年。然而，自然界中存在一个特例——多刺鼠Acomys cahirinus，这种小型啮齿类动物展现出令人惊叹的能力：它能实现全层皮肤、毛发甚至软骨的完美再生，不留任何瘢痕。这种与常规哺乳动物（如实验室常用的小鼠Mus musculus）截然不同的再生表型，为破解无瘢痕再生之谜提供了天然模型。既往研究表明，细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)的组成差异可能是决定再生能力的关键因素，但由于ECM成分固有的不溶性特征，其动态变化规律始终未能被系统揭示。

针对这一科学瓶颈，来自未知机构的研究团队在《Journal of Proteome Research》发表了一项开创性研究。研究者设计了一套ECM优化的两步提取方案，首次实现了对Acomys与Mus耳部全层打孔伤后1-4周ECM蛋白质组的动态解析。通过比较蛋白质组学、免疫细胞表型分析等技术手段，不仅绘制了再生与非再生模型的ECM分子图谱，更发现了促再生巨噬细胞与ECM重塑的协同作用机制。

关键技术方法包括：1）针对ECM不溶特性开发的两步连续提取技术（含去垢剂与酸解步骤）；2）液相色谱-质谱(LC-MS/MS)蛋白质组学分析；3）免疫荧光标记检测巨噬细胞表型标志物CD206⁺/iNOS⁺；4）赖氨酰氧化酶(LOX)活性测定评估ECM交联程度。实验样本来源于Acomys与Mus的耳部全层打孔伤模型，时间跨度覆盖损伤后1-4周。

研究结果揭示三个核心发现：

1. ECM组分动态差异：在Acomys中检测到I型与III型胶原比例显著改变，同时纤维连接蛋白(Fibronectin)和血小板反应蛋白(Thrombospondin)等临时基质蛋白呈现快速降解特征，这种动态平衡与Mus中持续的ECM沉积形成鲜明对比。
2. 交联酶活性调控：赖氨酰氧化酶(Lysyl Oxidase, LOX)活性在Mus损伤后期显著升高，导致ECM过度交联和纤维化；而Acomys维持低水平LOX活性，保障了ECM的可塑性。
3. 免疫微环境协同：Acomys伤口中促再生型巨噬细胞(CD206⁺)比例在损伤后7天即达峰值并持续存在，伴随基质金属蛋白酶(MMP2/9)的高表达，形成有利于ECM重塑的微环境。

结论部分强调，这项研究首次系统阐明了ECM蛋白质组动态与无瘢痕再生的因果关系：Acomys通过精确调控ECM组分溶解性（如降低LOX介导的交联）、维持临时基质蛋白的适时清除、以及促再生免疫微环境的建立，实现了功能性组织的完美重建。该发现不仅拓展了对哺乳动物再生生物学本质的认知，更指明了靶向ECM重塑（如LOX抑制剂开发）或免疫调节（如巨噬细胞极化干预）的转化医学方向，为临床抗纤维化治疗提供了多重分子靶点。