基于1H NMR的肿瘤小鼠血浆代谢特征解析：PD-1抑制剂RMP1–14治疗响应的预测标志物研究

本研究针对免疫检查点抑制剂（ICIs）个体响应差异的预测难题，通过1H NMR血浆代谢表型分析，揭示了PD-1抑制剂RMP1–14敏感/非敏感肿瘤小鼠的代谢特征。研究发现高敏感组（HS）治疗前鞘脂代谢和乳糖代谢上调，低敏感组（LS）则呈现支链氨基酸富集及糖脂代谢紊乱。基于NMR数据构建的随机森林模型成功预测疗效差异，GlycA/GlycB和脂质信号分别作为HS/LS组的预测标志物，为精准免疫治疗提供了新方法学框架。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）如PD-1抑制剂已展现出显著疗效，但患者响应率不足40%的现状仍是重大挑战。个体差异背后的分子机制尚未明晰，传统生物标志物如PD-L1表达水平预测效果有限。这种“治疗黑箱”导致临床资源浪费和患者生存获益不均，亟需开发新型预测工具。

为破解这一难题，研究人员通过¹H核磁共振（¹H NMR）技术对荷瘤小鼠血浆进行代谢表型分析，探究PD-1抑制剂RMP1–14敏感性的代谢特征。研究采用代谢物集富集分析（MSEA）和机器学习方法，发现治疗前代谢谱与疗效存在显著关联。该成果发表于《Journal of Proteome Research》，为个体化免疫治疗提供了数据驱动的解决方案。

关键技术方法
研究团队建立荷瘤小鼠模型，采集治疗前血浆样本进行¹H NMR检测（600 MHz），通过Chenomx软件定量代谢物。采用代谢物集富集分析（MSEA）识别差异通路，基于NMR数据构建随机森林预测模型，以袋外误差（OOB error）评估模型性能。重点分析N-乙酰糖蛋白信号（GlycA/GlycB）和脂蛋白特征。

研究结果

代谢特征揭示免疫响应差异
HS组治疗前即表现出鞘脂代谢和乳糖代谢上调，提示先天免疫激活状态；LS组则显示支链氨基酸（BCAAs）富集和糖脂代谢紊乱，这种代谢环境可能通过mTOR通路促进肿瘤免疫逃逸。

NMR生物标志物预测模型
随机森林模型基于治疗前NMR数据实现疗效预测（OOB误差率12.3%）。GlycA/GlycB作为炎症相关N-乙酰糖蛋白信号，在HS组显著升高（p<0.01）；LS组特征性表现为VLDL/LDL脂质信号增强，反映代谢失调。

讨论与意义
该研究首次建立NMR代谢表型与PD-1抑制剂响应的关联框架：

1. 治疗前鞘脂代谢活跃可能预示更好的免疫激活能力，而BCAAs积累或通过调控T细胞耗竭影响疗效；
2. GlycA/GlycB作为新型液体活检标志物，比传统炎症指标更具特异性；
3. 模型驱动的预测方法克服了单一分子标志物的局限性。

这项研究为临床前评估ICI疗效提供了标准化流程，其发现的代谢特征可指导患者分层。未来需在人类队列中验证小鼠模型的转化价值，并探索代谢干预增强ICI疗效的可行性。技术层面，NMR的高通量和无偏向性优势，使其在精准免疫治疗领域具有独特应用前景。