热暴露对小鼠中耳健康的性别依赖性影响及其TLR4/NF-κB通路机制研究

为探究极端高温与中耳炎(OM)的关联机制，浙江大学团队通过热暴露小鼠模型，发现雄性更易出现听觉功能障碍和中耳黏膜增厚，TLR4/NF-κB通路激活是潜在机制。该研究首次揭示热应激通过炎症-氧化应激-自噬级联反应损害中耳健康，为气候变暖背景下的OM防治提供新靶点。

　　

随着全球变暖加剧，极端高温事件(EHEs)已成为重大公共卫生威胁。2023年全球热浪天数较1986-2005年翻倍，相关疾病负担持续加重。流行病学数据显示，急诊中耳炎(OM)就诊率与高温显著相关，但机制研究近乎空白。OM作为儿童高发疾病，可导致听力损失甚至脑膜炎，探索其新诱因刻不容缓。

浙江中医药大学团队在《Journal of Thermal Biology》发表研究，首次揭示热暴露对中耳健康的性别特异性影响。通过建立8周龄C57BL/6小鼠热休克模型（39.5±0.5°C暴露至热休克后恢复9小时），结合听觉脑干反应(ABR)测试、组织病理学和分子生物学分析，发现：1）雄性小鼠ABR阈值升高更显著；2）两性中耳黏膜厚度均增加但雄性更甚；3）热休克蛋白(HSPs)、IL-6等炎症因子、活性氧(ROS)及自噬标志物LC3-II表达上调；4）TLR4/NF-κB通路激活是核心机制，其中雄性TLR4磷酸化水平较雌性高2.3倍。

关键技术包括：1）动态监测直肠温度(T_c)的热暴露模型；2）ABR评估听觉功能；3）HE染色量化黏膜厚度；4）Western blot检测TLR4/NF-κB通路蛋白；5）ELISA测定炎症因子。

【Effect of heat exposure on body weight and T_c regulation】
热暴露组小鼠最大核心温度(T_c Max)较对照组升高3.2°C，恢复期出现体温过低。雄性体重下降幅度显著高于雌性(P<0.01)。

【Histopathological changes】
中耳黏膜厚度在雌/雄热暴露组分别增加58%和112%，伴随杯状细胞增生和血管扩张。

【Molecular mechanisms】
雄性TLR4表达量较雌性高187%，NF-κB核转位增加2.1倍，下游TNF-α、IL-1β水平分别升高3.4倍和2.8倍。自噬流标志物p62/SQSTM1在雄性中积累更显著。

讨论指出，性别差异可能与雄激素促进TLR4表达有关。该研究首次建立"热应激-炎症-氧化应激-自噬失衡"的中耳损伤模型，为开发靶向TLR4的性别特异性防治策略提供依据。在气候变暖背景下，该成果对预防高温相关OM、尤其是男性高风险人群具有重要公共卫生价值。