炎症性肠病患者中硫鸟嘌呤的群体药代动力学模型构建与精准给药策略研究

本研究针对炎症性肠病(IBD)治疗中硫鸟嘌呤(TG)的个体化给药需求，首次开发了基于6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs)监测的群体药代动力学(PopPK)模型。通过分析28例IBD患者的131份血药浓度数据，研究人员发现体重和5-氨基水杨酸(5-ASA)联用显著影响TG清除率，模型预测误差仅24.1%，为临床实现模型引导的精准给药(MIPD)提供了重要工具。该成果发表于《Clinical Pharmacokinetics》，将助力优化IBD患者的免疫抑制治疗方案。

　　

硫鸟嘌呤(TG)作为免疫抑制剂在炎症性肠病(IBD)治疗中的"复兴"，正面临关键挑战——缺乏个体化给药依据。这种前药通过直接转化为活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs)，特异性抑制RAC1 GTP酶，阻断T细胞活化关键通路。然而固定剂量给药模式常导致疗效不足或骨髓抑制等不良反应，而传统治疗药物监测(TDM)又缺乏药代动力学模型支撑。阿姆斯特丹大学医学中心等机构的研究团队在《Clinical Pharmacokinetics》发表突破性成果，首次建立IBD患者TG的群体药代动力学(PopPK)模型，为临床精准给药扫除技术障碍。

研究采用非线性混合效应建模(NONMEM)分析28例IBD患者的131份6-TGN谷浓度数据，结合24小时药时曲线验证。关键技术包括：1)基于红细胞6-TGN浓度的HPLC-UV检测法(灵敏度30 pmol/8×10⁸RBC)；2)采用SAEM-IMP算法优化参数估计；3)通过视觉预测检查(VPC)和拟合优度评估模型性能；4)利用逐步协变量建模(SCM)分析体重、5-ASA等影响因素。

模型开发与优化
基础模型确定为线性一室模型，吸收速率常数(K_a)固定为0.33/h。最终模型显示TG表观分布容积(V_d/F)达270.5L，清除率(CL/F)4.6L/h，个体间变异分别为39%和52%。体重通过异速缩放显著影响V_d(指数1.0)和CL(指数0.75)，而5-ASA使CL增加58%。模型成功解释治疗8周内的浓度变化，预测误差仅24.1%。

协变量分析
体重和5-ASA被确认为关键协变量。值得注意的是，联用5-ASA患者稳态谷浓度(805 vs 1070 pmol/8×10⁸RBC)显著降低，印证了模型发现。但TPMT基因型影响未能评估，因61%患者为野生型(*1/*1)。

适用性验证
模型通过"前瞻性"验证模拟临床决策场景：基于前期浓度预测后续给药方案时，相对均方根误差(rRMSE)24.1%，平均百分比误差(MPE)仅0.2%，优于许多已应用的MIPD模型如万古霉素。

这项研究开创性地构建了首个IBD患者TG的PopPK模型，其重要意义体现在三方面：首先，证实体重和5-ASA是剂量调整的关键参数，为临床提供明确指导；其次，模型预测性能达到MIPD实施标准，可通过Bayesian反馈优化个体方案；最后，揭示了当前野生型TPMT人群模型的局限性，为后续纳入NUDT15变异、DNA-TG监测等研究指明方向。该模型将推动TG从经验性用药向精准治疗转变，特别适用于对传统硫嘌呤不耐受的IBD患者群体。未来需扩大样本验证模型在儿童、基因变异人群中的适用性，并探索DNA-TG替代6-TGNs作为生物标志物的可能性。