综述：EGFR突变非小细胞肺癌脑转移治疗进展

（编辑推荐）本文系统综述了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移（BM）的病理机制与治疗突破，重点解析第三代EGFR-TKIs（如奥希替尼）穿透血脑屏障（BBB）的显著疗效，探讨联合治疗、免疫疗法及局部治疗的潜力，并对耐药机制和第四代TKIs/抗体偶联药物（ADCs）等前沿方向提出展望。

　　

背景
非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌主导亚型，其中脑转移（BM）是导致患者生存率下降的关键因素。约30%晚期NSCLC患者初诊即伴BM，EGFR敏感突变（如Ex19del/L858R）通过激活ErbB家族受体（如EGFR/ErbB1）驱动肿瘤侵袭，促进上皮间质转化（EMT）及外泌体介导的血脑屏障（BBB）破坏。

驱动基因激活
EGFR基因位于7号染色体短臂，其突变导致酪氨酸激酶持续活化，触发下游PI3K-AKT/mTOR和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞增殖与迁移。Ex19del缺失突变和L858R点突变占敏感突变的90%，二者通过构象改变增强ATP结合亲和力。

EGFR突变分类与靶向治疗
EGFR突变分为四大类：经典敏感突变（Ⅰ类）、T790M等耐药突变（Ⅱ类）、Ex20插入突变（Ⅲ类）及罕见复合突变（Ⅳ类）。第三代EGFR-TKI奥希替尼可穿透BBB，对Ex19del/L858R及T790M突变均有效，中位无进展生存期（PFS）达18.9个月。针对Ex20ins的双靶点抑制剂Amivantamab通过EGFR-MET双抑制展现潜力。

免疫治疗应用
尽管PD-1/PD-L1抑制剂在非驱动基因NSCLC中显著提升总生存期（OS）33%，但EGFR突变患者响应率不足15%，可能与肿瘤突变负荷（TMB）低及免疫微环境抑制相关。

局部治疗引入
全脑放疗（WBRT）联合EGFR-TKIs可延缓BM进展，但需警惕放射性坏死。立体定向放射外科（SRS）对寡转移灶控制率超80%，且对认知功能影响较小。

现存争议与挑战
奥希替尼耐药机制中，C797S突变（50%-68%）阻碍药物共价结合，L718Q/G796S等突变通过空间位阻削弱TKI结合。T790M缺失可恢复EGFR野生型活性，导致治疗失败。第四代TKIs（如BLU-945）和抗体偶联药物（ADCs）正针对耐药突变开展临床试验。

结论
通过ctDNA动态监测和脑脊液（CSF）分析可实现分子进展早期预警。未来需整合基因组学、影像学及多学科诊疗（MDT），优化联合策略以平衡疗效与安全性，最终改善患者生存质量。