放射性金纳米颗粒偶联Kadcyla靶向治疗HER2过表达癌症的协同效应研究

为解决HER2阳性癌症治疗中抗体药物偶联物(ADC)单药疗效有限及副作用明显的问题，研究人员创新性地将β?辐射体198AuNPs与T-DM1(Kadcyla)结合，开发出新型放射生物偶联物198AuNPs-T-DM1。通过体外实验证实，该复合物在20 MBq/mL辐射剂量与0.031 μg/mL Kadcyla浓度下可7天内瓦解3D肿瘤球体，显著降低化疗药物用量并展现协同效应，为核医学治疗乳腺癌/卵巢癌提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，HER2过表达肿瘤的靶向治疗始终面临两大挑战：抗体药物偶联物(ADC)单药易产生耐药性，且传统化疗伴随严重毒副作用。尽管Kadcyla(T-DM1)通过将化疗药物emtansine(DM1)精准递送至HER2阳性细胞展现出优势，但晚期患者疗效仍不理想。更棘手的是，肿瘤干细胞对现有疗法普遍不敏感，而常规放疗又缺乏靶向性。这些瓶颈促使科学家探索能将精准靶向、化疗与放疗优势融为一体的创新方案。

来自中国的研究团队在《Molecular Pharmaceutics》发表突破性研究，首次将放射性金纳米颗粒(¹⁹⁸AuNPs)与Kadcyla偶联，构建出新型放射生物偶联物¹⁹⁸AuNPs-T-DM1。该设计巧妙利用30nm金纳米颗粒负载4万个¹⁹⁸Au原子（半衰期2.7天，β^?最大能量0.96 MeV），相比传统放射性标记方法将比活度提升近万倍。通过OPSS-PEG-NHS交联技术实现T-DM1与纳米颗粒的稳定结合，动态光散射(DLS)显示复合物粒径从34.72nm增至57.75nm且7天内保持胶体稳定性。

3.1 合成与表征
高分辨透射电镜(HR-TEM)证实30nm金颗粒的球形特征，zeta电位-32.3mV表明体系稳定。放射性示踪实验显示，每个纳米颗粒可携带40,000个¹⁹⁸Au原子，远超传统螯合物标记6个原子的限制。

3.2 靶向与内化
在SKOV-3(HER2+)细胞中，¹⁹⁸AuNPs-T-DM1特异性结合率达97%，24小时内化率超99%。共聚焦显微镜显示复合物定位于细胞质近核区域，而HER2阴性的MDA-MB-231细胞则无此现象，证实HER2介导的内化途径。

3.3 协同杀伤效应
MTS实验揭示20 MBq/mL辐射联合0.031 μg/mL T-DM1时，协同指数I>0。72小时后SKOV-3细胞存活率较单药治疗降低2倍，流式细胞术显示晚期凋亡细胞占比达27.1%（单药仅13.2%）。

3.5 3D肿瘤模型验证
在模拟实体瘤的球体实验中，20 MBq/mL剂量组7天内使球体面积缩小13倍（12,800 vs 165,800 μm²），显著优于单药组。β^?辐射的"交叉火力效应"克服了ADC在致密肿瘤中渗透不足的缺陷。

3.6 细胞周期调控
流式分析发现复合物使G₂/M期细胞占比升至37.5%，既体现DM1的微管抑制特性，又增强辐射敏感期细胞比例，形成双重杀伤机制。

这项研究开创性地将ADC疗法与纳米放射治疗结合，其核心突破在于：1）通过纳米载体实现超高比活度；2）保留DM1的胞内释放特性；3）利用β^?辐射的远程效应弥补ADC渗透不足。虽然目前该复合物仅适合局部给药（动物实验显示静脉注射后主要蓄积于肝脾），但为手术切除后残灶处理或局部晚期肿瘤提供了新思路。相比正在研究的¹⁷⁷Lu-DOTA-T-DM1等系统给药方案，这种纳米放射偶联物在剂量控制与协同效应方面展现出独特优势，为下一代癌症联合治疗开辟了道路。