药物载量与微环境pH对Eudragit基无定形固体分散体溶解过程中纳米颗粒生成的调控机制研究

本研究针对离子聚合物基无定形固体分散体（ASD）溶解过程中纳米颗粒（nanospecies）生成机制不清的问题，通过探究阿瑞匹坦（APR）-Eudragit L100-55体系的药物载量（5-40% w/w）与微环境pH影响，揭示了低载量ASD中通过非搅拌水层（UWL）液-液相分离（LLPS）及离子对形成生成纳米颗粒的机制，为离子聚合物ASD设计提供了理论依据。

　　

在药物递送领域，无定形固体分散体（Amorphous Solid Dispersion, ASD）因其能显著提高难溶性药物生物利用度而备受关注。然而，当这类体系采用离子聚合物（如Eudragit）作为载体时，溶解过程中可能自发形成纳米级颗粒（nanospecies），这种现象虽能增强药物吸收，但其生成机制与调控因素尚不明确。尤其令人困惑的是，为何不同药物载量的ASD会表现出截然不同的纳米颗粒生成行为？微环境pH又如何参与这一过程？这些问题直接关系到离子聚合物ASD的理性设计。

为破解这一难题，研究人员以抗肿瘤药物阿瑞匹坦（Aprepitant, APR）和pH敏感型聚合物Eudragit L100-55为模型，系统考察了5%、20%和40% w/w三种药物载量下ASD的溶解特性。通过表面标准化释放（Surface Normalized Release, SNR）测试发现，所有载量的ASD均表现出药物-聚合物的同步释放，这归因于APR与Eudragit L100-55的分子间相互作用以及聚合物自身的低亲水性。然而令人意外的是，仅在5%和20%载量的ASD溶解液中观察到纳米颗粒，且药物浓度始终低于体相溶液中的无定形溶解度（amorphous solubility）。

研究团队采用多尺度表征技术揭示了这一现象背后的机制。粉末X射线衍射（pXRD）证实溶解后ASD仍保持无定形状态，而共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）和偏光显微镜（PLM）排除了水合ASD表面发生无定形-无定形相分离（AAPS）的可能性。通过模拟非搅拌水层（Unstirred Water Layer, UWL）的实验发现，药物载量会显著改变ASD微环境pH，进而调控APR的无定形溶解度。在UWL中发生的液-液相分离（Liquid-Liquid Phase Separation, LLPS）被证明是纳米颗粒生成的关键途径。更深入的研究表明，当浓度低于LLPS临界值时，带正电的APR与带负电的Eudragit L100-55通过离子对作用直接形成纳米颗粒。

该研究首次阐明了离子聚合物ASD溶解过程中纳米颗粒生成的"双路径机制"：在低载量条件下，UWL中的LLPS和离子对协同作用导致纳米颗粒自发形成。这一发现不仅解释了既往研究中矛盾的现象，更重要的是为精准设计具有可控纳米颗粒生成能力的离子聚合物ASD提供了理论框架。相关成果发表于《Molecular Pharmaceutics》，对开发新一代高效难溶性药物递送系统具有重要指导价值。

主要技术方法
研究采用表面标准化释放（SNR）装置评估ASD溶解行为，通过动态光散射（DLS）检测纳米颗粒，结合pXRD、CLSM和PLM分析相态变化。通过微电极实时监测UWL的pH变化，并建立体外模型模拟LLPS过程。

研究结果

1. 载量依赖性纳米颗粒生成：5%和20%载量ASD产生纳米颗粒，而40%载量体系无此现象，表明存在临界载量阈值。
2. 微环境pH的调控作用：药物载量通过改变聚合物电离程度影响局部pH，进而调节APR无定形溶解度。
3. UWL的核心地位：LLPS仅在UWL中发生，体相溶液无法形成纳米颗粒，证实了扩散边界层的关键作用。

结论与意义
该研究建立了"药物载量-微环境pH-LLPS/离子对-纳米颗粒生成"的定量关系模型，突破性地指出离子聚合物ASD的溶解不是简单的扩散过程，而是受多重因素耦合影响的复杂相变行为。这一认识将推动ASD从经验式开发向机理驱动设计的转变，特别是为pH敏感型递送系统的优化提供了新视角。未来研究可基于该机制，通过精确调控药物-聚合物电荷相互作用和UWL特性，实现纳米颗粒的按需生成，从而最大化难溶性药物的治疗效果。