靶向NLRP3/caspase-1/GSDMD通路治疗迷路出血性内耳损伤的机制研究

【编辑推荐】突发性耳聋（SSNHL）机制不明，迷路出血（IELH）或是关键诱因。中国科学院团队通过抑制NLRP3炎症小体激活，发现CY-09可通过阻断caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡（pyroptosis），显著改善小鼠听力及前庭功能，为临床治疗提供新靶点。

　　

研究背景
突发性感音神经性耳聋（SSNHL）是耳鼻喉科常见急症，约32%患者遗留永久性听力损伤，但半数病例病因未明。近年研究发现，内耳迷路出血（IELH）可能通过诱发炎症反应导致毛细胞死亡，然而其分子机制犹如"耳中的黑洞"。更棘手的是，现有治疗手段如糖皮质激素有效率不足60%，亟需揭示深层机制。

研究设计与方法
中国科学院团队构建小鼠IELH模型，采用听性脑干反应（ABR）和前庭功能测试评估神经损伤，通过免疫荧光和Western blot检测NLRP3炎症小体激活状态，并运用CY-09特异性抑制NLRP3，系统观察Gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡（pyroptosis）通路变化。

研究结果

1. IELH引发听觉-前庭双重障碍
   IELH模型小鼠ABR阈值升高40dB，前庭反射潜伏期延长3倍，提示迷路出血导致显著的功能损伤。

2. NLRP3炎症小体过度激活
   实验组NLRP3表达量增加5.8倍，caspase-1活性提升210%，伴随IL-1β等炎症因子暴发式释放，形成"炎症风暴"。

3. GSDMD介导毛细胞焦亡
   共聚焦显微镜显示GSDMD-NT片段在毛细胞膜形成10-15μm的孔洞，外毛细胞死亡率达67%，揭示焦亡是核心损伤机制。

4. CY-09的治疗突破
   NLRP3抑制剂CY-09使听力阈值回落27dB，前庭功能恢复78%，GSDMD切割率降低62%，证实靶向干预的有效性。

结论与意义
该研究首次阐明IELH通过NLRP3/caspase-1/GSDMD轴诱发毛细胞焦亡的分子机制，突破传统"血管栓塞"病因认知。发表于《Molecular Therapy》的这项成果，不仅为SSNHL提供新的诊断标志物（如GSDMD活性片段），更开创性地提出CY-09的转化医学价值——动物实验中其疗效显著优于地塞米松（p<0.01），为开发靶向抗焦亡药物奠定理论基础。未来或可据此建立"炎症小体活性检测-焦亡抑制剂干预"的精准治疗新范式。