肿瘤特异性激活纳米平台通过氧化应激放大与顺铂耐药逆转实现铁死亡-凋亡协同增效治疗

为解决顺铂化疗中GSH上调导致的耐药性和全身副作用问题，研究人员开发了多功能纳米平台S4MON-Cis@TA-Fe3+。该平台通过TA-Fe3+网络解离、GSH消耗和Fenton反应实现氧化应激放大，同时触发顺铂释放与铁死亡-凋亡协同作用，显著抑制肿瘤生长，为克服化疗耐药提供了新策略。

　　

癌症治疗中，顺铂(cisplatin)作为经典化疗药物通过诱导凋亡(apoptosis)发挥作用，但肿瘤细胞内谷胱甘肽(glutathione, GSH)的上调常导致耐药性，且全身毒性限制了其应用。近年来，铁死亡(ferroptosis)作为一种新型细胞死亡方式，因其依赖脂质过氧化和GSH耗竭的特性，成为克服凋亡耐药的研究热点。中国科学院的研究团队在《Molecular Pharmaceutics》发表研究，构建了肿瘤微环境响应的纳米平台S4MON-Cis@TA-Fe³⁺，通过多重机制协同增强抗肿瘤效果。

研究采用四硫键桥联介孔有机硅纳米颗粒(S₄MON)负载顺铂，外层包裹单宁酸-铁离子(TA-Fe³⁺)金属酚网络。关键技术包括：1）酸响应性TA-Fe³⁺涂层制备；2）GSH触发型S₄MON降解系统；3）铁离子介导的Fenton反应动力学分析；4）体内外模型验证抗肿瘤效果（使用4T1乳腺癌小鼠模型）。

酸性微环境触发纳米平台解离
在肿瘤酸性条件下，TA-Fe³⁺网络解离为Fe³⁺和TA，暴露内部S₄MON-Cis。TA与内源性GSH将Fe³⁺还原为Fe²⁺，通过Fenton反应产生活性氧(ROS)，同时消耗GSH。

双路径GSH耗竭与氧化应激放大
S₄MON中的四硫键与GSH发生氧化还原反应，进一步降低细胞内GSH水平。顺铂释放后不仅诱导凋亡，还增加过氧化氢(H₂O₂)供给，提升Fenton效率，形成氧化应激正反馈循环。

铁死亡-凋亡协同机制验证
实验显示该平台使脂质过氧化产物MDA升高4.2倍，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)下调62%，明确激活铁死亡通路。凋亡标志物caspase-3活性增加3.8倍，证实双死亡通路协同作用。

体内抗肿瘤效果显著
在4T1荷瘤小鼠中，纳米治疗组肿瘤体积较顺铂单药组减少78%，且未观察到明显肝肾毒性，证实其高效低毒特性。

该研究创新性地将金属离子治疗、GSH耗竭与纳米药物递送相结合，通过氧化应激放大器设计实现了：1）逆转顺铂耐药；2）铁死亡-凋亡协同激活；3）肿瘤特异性药物释放。这种"自增强"治疗策略为克服化疗耐药提供了普适性方案，其模块化设计也可拓展至其他金属药物与细胞死亡诱导剂的联用。