基于质量源于设计（QbD）的硬脂酸-盐酸雷洛昔芬脂质纳米粒实验室放大研究：通过淋巴摄取增强口服生物利用度的新途径

为解决盐酸雷洛昔芬（RLX）因低水溶性（345.2 ± 15.6 μg/mL）和2%口服生物利用度导致的临床限制，研究人员通过合成硬脂酸-RLX共轭物（SRC），并优化脂质纳米粒（SRC@LNPs4），显著提升其在模拟生理环境中的稳定性。实验证实SRC@LNPs4通过淋巴靶向吸收，使大鼠体内AUC0–t提升1.87倍（43.04 ± 0.50 h·μg/mL vs. 22.95 ± 4.30 h·μg/mL），为改善RLX口服递送提供了新策略。

　　

盐酸雷洛昔芬（RLX）是一种用于治疗绝经后骨质疏松症和预防乳腺癌的药物，但其临床应用受到严重限制——口服生物利用度仅为2%，且易在肝脏和肠道的UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）作用下转化为无活性的葡萄糖醛酸结合物。这一转化过程导致药物疗效大幅降低，如何绕过这一代谢屏障成为提高RLX疗效的关键难题。

为解决这一问题，研究人员开展了一项创新性研究，通过将RLX与硬脂酸结合形成共轭物（SRC），并进一步将其封装于脂质纳米粒（LNPs）中，构建了SRC@LNPs4系统。这一设计巧妙利用了脂质纳米粒的淋巴靶向特性，使药物能够通过肠道淋巴系统直接进入体循环，从而避开首过代谢。研究团队采用质量源于设计（QbD）理念优化配方，通过ATR-FT-IR、¹H NMR和HR-MS等技术确认了SRC的结构。

实验结果显示，SRC@LNPs4在模拟胃液（SGF）、模拟肠液（SIF）、猪脂蛋白脂肪酶和血浆环境中均表现出优异的稳定性。体外生物相容性实验证实其对HT-29细胞无毒性。更令人振奋的是，在大鼠实验中，SRC@LNPs4的口服生物利用度显著提高，药时曲线下面积（AUC_0–t）达到43.04 ± 0.50 h·μg/mL，是游离RLX的1.87倍。通过注射环己酰亚胺（CHX）阻断淋巴管后，SRC@LNPs4的药代动力学参数发生显著变化，直接证实了其淋巴吸收机制。

这项研究发表在《Molecular Pharmaceutics》上，其重要意义在于：首次将硬脂酸共轭策略与脂质纳米粒技术相结合，为改善RLX等低生物利用度药物的口服递送提供了新思路；通过系统的体外和体内实验验证了淋巴靶向的有效性；采用QbD理念确保工艺的可放大性，为后续临床转化奠定了基础。该技术不仅适用于RLX，还可拓展至其他类似性质的药物，具有广阔的临床应用前景。

主要技术方法包括：SRC合成与表征（ATR-FT-IR、¹H NMR、HR-MS）、脂质纳米粒制备与优化（QbD方法）、体外稳定性测试（SGF/SIF/酶解实验）、细胞毒性评估（HT-29细胞）、体内药代动力学研究（雌性Wistar大鼠）。

研究结果部分：

1. SRC合成与表征：通过光谱分析确认成功合成SRC共轭物，解决了RLX的葡萄糖醛酸化问题。
2. SRC@LNPs4的优化与表征：采用QbD方法获得最佳配方，粒径分布均匀，包封率高。
3. 体外稳定性评估：SRC@LNPs4在各种生理模拟环境中保持稳定，游离SRC则显著降解。
4. 细胞相容性：HT-29细胞实验证实SRC@LNPs4安全性良好。
5. 体内药代动力学：大鼠实验显示AUC_0–t显著提高，淋巴阻断实验证实吸收途径。

结论与讨论：
该研究成功开发了具有淋巴靶向能力的SRC@LNPs4系统，通过巧妙的分子设计和递送策略，显著提高了RLX的口服生物利用度。这一成果不仅为RLX的临床应用提供了新方案，其技术路线还可推广至其他低溶解度、易代谢药物，在口服给药系统领域具有重要的理论和实践价值。