靶向雌激素受体的PEG化脂质体共载紫杉醇与顺铂在卵巢癌治疗中的增效减毒研究

为解决卵巢癌治疗中化疗药物靶向性差、毒副作用大等问题，研究人员开发了靶向雌激素受体(ER)的PEG化脂质体(ES-SSL-PTX/CDDP)共载紫杉醇(PTX)和顺铂(CDDP)。该制剂展现出150 nm粒径、高包封率(PTX 83.7%/CDDP 41.1%)和缓释特性，在SKOV-3荷瘤鼠中肿瘤抑制率达87.3%，LD50提升2.12倍，显著降低骨髓抑制和肾毒性，为铂类-紫杉烷联合疗法提供了新策略。

　　

卵巢癌作为妇科恶性肿瘤中最致命的类型，五年生存率不足50%，临床治疗面临巨大挑战。尽管紫杉醇(PTX)与顺铂(CDDP)的联合方案(TP regimen)是标准疗法，但游离药物缺乏靶向性、系统毒性大等问题严重制约疗效。更棘手的是，超过70%患者确诊时已届晚期，而传统化疗导致的骨髓抑制、肾毒性等副作用进一步限制了治疗窗口。如何实现药物的精准递送，同时平衡疗效与安全性，成为突破卵巢癌治疗瓶颈的关键科学问题。

针对这一挑战，吉林大学的研究团队创新性地设计了一种靶向雌激素受体(ER)的PEG化脂质体(ES-SSL-PTX/CDDP)，通过共载PTX与CDDP实现协同治疗。研究发表在《Molecular Pharmaceutics》期刊，系统评价了该制剂在SKOV-3卵巢癌模型中的抗肿瘤效果、药代动力学特征和安全性。

研究采用正交实验优化脂质体处方，通过薄膜水化法制备ES-SSL-PTX/CDDP，并利用动态光散射(DLS)、透射电镜(TEM)表征理化性质。细胞实验采用CCK-8法测定协同指数(CI)，荧光显微镜观察内吞机制。体内研究建立SKOV-3裸鼠移植瘤模型，通过IVIS成像评估靶向性，HPLC分析药代动力学参数，并开展ICR小鼠急性毒性和SD大鼠长期毒性实验。

3.1 协同比例确定
通过CCK-8法证实PTX与CDDP在1:2摩尔比时协同指数(CI=0.29)最优，该比例下IC₅₀值较单药降低4-8倍，机制上体现为PTX阻滞G2/M期增强CDDP的DNA损伤效应。

3.2 脂质体表征
ES-SSL-PTX/CDDP呈球形，粒径154.07±1.65 nm，zeta电位-19.60 mV，PTX和CDDP包封率分别为83.7%和41.1%。PEG修饰使48小时药物泄漏率低于30%，血清中稳定性显著提升。

3.5 细胞摄取研究
ES-SSL-Rh B在SKOV-3细胞中的荧光强度是非靶向制剂的1.5倍，内吞机制研究表明其通过雌激素受体(ES竞争抑制率63.5%)、网格蛋白(蔗糖抑制)、小窝蛋白(金雀异黄素抑制)等多途径内化。

3.9 体内抗肿瘤效果
在SKOV-3荷瘤鼠中，ES-SSL-PTX/CDDP治疗27天后肿瘤体积缩小8.5倍，抑制率达87.3%，显著优于游离药物(33.3%)。免疫组化显示Ki67和PCNA阳性细胞减少70%以上，证实其强效抑制增殖。

3.10 药代动力学
ES-SSL-PTX/CDDP显著延长药物半衰期(t_1/2β PTX 13.84 h，CDDP 7.18 h)，清除率降低18倍(PTX)和4倍(CDDP)，AUC提升18.09倍(PTX)和4.95倍(CDDP)，组织分布显示心肾暴露量降低，肝脾蓄积增加。

3.11-3.12 安全性评价
急性毒性实验显示ES-SSL-PTX/CDDP的LD₅₀提升至27.82 mg/kg(PTX)和19.87 mg/kg(CDDP)，骨髓抑制(WBC 2.87×10⁹/L)和肾毒性(BUN 8.93 mmol/L)显著改善。16周长期毒性实验证实32个器官未见病理损伤。

该研究突破性地将ER靶向策略与PEG化脂质体技术相结合，解决了铂类-紫杉烷联合疗法的关键瓶颈。ES-SSL-PTX/CDDP通过被动(EPR效应)和主动(ER介导内吞)双重靶向机制，实现药物在肿瘤部位的高蓄积，同时PEG外壳延长循环时间、减少非特异性分布。药理毒理数据的系统性验证表明，该制剂在保持强效抗肿瘤活性的前提下，显著降低CDDP的肾毒性和PTX的骨髓抑制，为临床转化提供了扎实的临床前依据。这种"增效减毒"的设计理念，不仅适用于卵巢癌，也为其他激素受体阳性肿瘤的靶向治疗提供了范式参考。