渗透促进剂C10与SNAC对胰岛素片剂在生物相关介质中释放行为的影响机制研究

为解决口服肽类药物生物利用度低的难题，研究人员系统考察了渗透促进剂（PEs）钠癸酸酯（C10）和SNAC对胰岛素在模拟胃肠介质中释放行为的影响。研究发现高浓度C10和SNAC能显著提升局部pH值，改变胰岛素溶解度依赖性释放特性，使胰岛素释放率从67-82%提升至90%以上。该研究为优化口服肽类制剂设计提供了关键理论依据。

　　

肽类药物因其高靶向性和低毒性成为治疗代谢性疾病的重要选择，但口服给药面临胃肠酶降解和上皮渗透率低的双重挑战，生物利用度通常不足2%。尽管渗透促进剂（Permeation Enhancers, PEs）的应用为口服肽类制剂带来突破（如已上市的semaglutide口服制剂），但PEs如何影响药物释放特性仍是未解之谜。

为揭示这一机制，研究人员以胰岛素为模型肽，重点研究两种临床常用PEs——钠癸酸酯（C10）和SNAC对微片剂在模拟胃肠介质中释放行为的影响。通过测定胰岛素、C10和SNAC在不同介质中的平衡溶解度，结合微片剂溶出实验和表面pH检测，系统评估了PEs对药物释放的调控作用。

关键技术包括：采用直接压片法制备含72% PEs的胰岛素微片剂；通过高效液相色谱（HPLC）定量分析药物释放；使用通用指示剂溶液可视化微片剂表面pH变化；在模拟空腹/餐后胃肠液（FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF）等多介质体系中开展溶出实验。

【溶解度研究】发现胰岛素溶解度呈现显著pH依赖性，在pH 1.6（模拟胃液）和pH 9.2时溶解度最高，而在接近其等电点（pI 5.3）时最低。C10和SNAC能显著改变介质pH——C10使FaSSIF pH从6.5升至9.0，SNAC使其升至7.9，这种pH提升效应与介质初始组成无关。在模拟C10/SNAC饱和溶液pH条件下（7.6和9.2），胰岛素溶解度分别提升140倍和240倍。

【溶出测试】显示空白微片剂的胰岛素释放呈介质依赖性：在模拟胃液中完全释放，但在模拟肠液中仅释放67-82%。而含PEs的微片剂在所有介质中释放率均超90%。通过提高搅拌速度可改善空白片释放，证实传统制剂存在溶解度限制性释放问题。

【表面pH测量】通过指示剂显色证实：C10微片剂表面pH≈8（深绿色），SNAC微片剂≈7（浅绿色），显著高于空白片。这种局部pH升高解释了PEs为何能克服胰岛素在肠液中的低溶解度障碍。

讨论指出，PEs通过形成高浓度局部微环境改变药物释放动力学，但胰岛素释放速度慢于PEs（30分钟 vs 15分钟），可能导致二者在吸收部位的时空不同步。该发现对优化口服肽类制剂具有双重意义：一方面证实PEs能克服溶解度限制，另一方面揭示需要协调PEs与药物的释放动力学。研究为设计下一代口服肽类制剂提供了关键参数，特别是pH调控与释放同步性的平衡策略。

这项发表在《Molecular Pharmaceutics》的工作首次系统阐释了PEs影响口服肽类制剂释放的pH调控机制，为推进口服胰岛素等肽类药物的临床应用奠定了重要理论基础。后续研究可聚焦于通过制剂技术协调PEs与药物的释放动力学，以及探究不同PEs-肽类组合的通用性规律。