基于两性离子化与白蛋白结合策略的新型PSMA靶向放射性配体：增强肿瘤摄取与治疗效能的体外体内研究

本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性配体疗法（TRT）的优化需求，通过两性离子化与白蛋白结合策略改造配体结构，显著提升肿瘤摄取与滞留时间。研究团队以Flu-1为前体合成系列放射性配体，经68Ga/177Lu标记验证其理化性质与药代动力学特性。结果显示，[177Lu]Lu-BWD的PSMA亲和力（IC50=35.86±0.56 nM）及肿瘤摄取（64.28±12.46%ID/g）显著优于临床对照[177Lu]Lu-PSMA-617，单次7.4 MBq剂量即可显著抑制PC3-PIP肿瘤生长，为高PSMA表达前列腺癌提供更高效低毒治疗方案。

　　

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗尤为棘手。尽管靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性配体疗法（TRT）如[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617已展现临床潜力，但肿瘤摄取不足和脱靶毒性仍是重大挑战。如何通过分子设计增强肿瘤特异性蓄积，成为突破现有疗法瓶颈的关键。

为解决这一难题，研究人员开展了一项创新性研究，通过两性离子化（Zwitterionization）和白蛋白结合（Albumin-Binding）双重策略改造PSMA靶向配体结构。研究以经典PSMA抑制剂Flu-1为骨架，设计合成[¹⁷⁷Lu]Lu-Flu-1、[¹⁷⁷Lu]Lu-BWD等系列化合物，系统评估其理化性质、PSMA结合特性及体内外抗肿瘤效果。

关键技术方法包括：1）放射性核素标记（⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu）与质量控制；2）体外竞争性结合实验测定IC₅₀；3）PC3-PIP（PSMA阳性）肿瘤模型构建；4）小动物SPECT/CT显像与生物分布分析；5）治疗性实验中7.4 MBq单剂量疗效评估。

研究结果

1. 配体设计与合成：所有前体化合物化学纯度>95%，放射性标记产物纯度达99%。白蛋白结合模块P4与两性离子结构BWD的引入显著改变分子特性。

2. 体外亲和力评估：BWD对PSMA的抑制活性（IC₅₀=35.86±0.56 nM）优于传统配体，证实结构优化可增强靶向性。

3. 体内生物分布：[¹⁷⁷Lu]Lu-BWD在注射后4小时肿瘤摄取达64.28±12.46%ID/g，较[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617（47.64±11.39%ID/g）提升35%，且肾脏清除更快，预示更低肾毒性风险。

4. 治疗效能：单次7.4 MBq剂量下，[¹⁷⁷Lu]Lu-BWD组肿瘤生长抑制率显著高于对照组，且未观察到明显骨髓抑制等副作用。

结论与意义
该研究首次将两性离子化与白蛋白结合策略协同应用于PSMA靶向配体设计，所开发的[¹⁷⁷Lu]Lu-BWD兼具高肿瘤摄取（通过延长血液循环时间）与快速正常组织清除特性，在极低剂量（相当于临床标准剂量的1/5）下即展现卓越疗效。这一突破不仅为mCRPC患者提供更安全有效的治疗选择，其分子设计策略更为其他靶向放射性药物的开发提供新范式。论文发表于《Molecular Pharmaceutics》，标志着肿瘤核医学领域的重要进展。