叶酸受体靶向脂质体负载放线菌素X2增强对HCCLM3肝癌的体外及体内抗肿瘤效力

为解决肝癌靶向治疗效率低及传统放线菌素类药物毒性高的问题，研究人员开发了叶酸(FA)修饰的放线菌素X2(Act.X2)脂质体(FA-Act.X2-Lips)。该体系粒径139.85 nm，包封率88.34%，通过体外细胞毒性实验和体内原位肝癌模型证实其靶向性和抗肿瘤效果显著优于未修饰组，且毒性更低，为肝癌治疗提供新策略。

　　

肝癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，传统化疗药物如放线菌素D存在严重毒副作用和靶向性差的临床瓶颈。海洋来源的放线菌素X₂(Act.X₂)虽具抗肿瘤潜力，但其递送效率亟待提升。叶酸受体(FR)在肝癌细胞表面过表达的特性，为靶向治疗提供了突破口。

中国科学院的研究团队在《Molecular Pharmaceutics》发表研究，构建了叶酸修饰的Act.X₂脂质体(FA-Act.X₂-Lips)。通过动态光散射测定粒径、高效液相色谱分析包封率、CCK-8法评估细胞毒性，结合原位肝癌小鼠模型的活体成像及组织病理学分析，系统评价了该递送体系的性能。

FA-Act.X₂-Lips的制备与表征
采用薄膜水化法制备的脂质体呈均匀球形，平均粒径139.85±3.42 nm，zeta电位-12.6 mV，包封率达88.34±1.72%，满足肿瘤组织EPR效应（增强渗透滞留效应）的需求。

体外靶向性与细胞毒性
流式细胞术显示FA修饰组在HCCLM3细胞的摄取量是未修饰组的2.3倍。CCK-8实验证实FA-Act.X₂-Lips的IC₅₀为0.28 μM，显著低于游离Act.X₂(1.07 μM)和普通脂质体(0.61 μM)，且凋亡率提升至46.7%。

体内靶向与抗肿瘤效果
通过尾静脉注射给予原位肝癌小鼠模型，近红外成像显示FA组肿瘤区域荧光强度较对照组高4.8倍。治疗21天后，FA-Act.X₂-Lips组肿瘤体积抑制率达78.3%，且主要器官未见明显病理损伤，而游离药物组出现肝肾功能指标异常。

该研究创新性地将海洋天然产物与靶向递送技术结合，证实FA-Act.X₂-Lips通过FR介导的内吞途径增强药物蓄积，同时降低系统毒性。这一策略为克服传统化疗药物的临床局限性提供了新思路，并为肝癌精准治疗开发了潜在候选药物。研究还提示海洋微生物次级代谢产物在抗肿瘤药物开发中的独特价值。