浆料转化法：一种制备无定形固体分散体并实现药物-聚合物完全整合的通用绿色策略

为解决难溶性药物递送难题，研究人员开发了"浆料转化法"(slurry conversion)制备无定形固体分散体(ASD)。该方法通过微量溶剂介导药物-聚合物固态转化，成功制备了16种药物的二元/三元ASD体系，证实其可实现热力学平衡态整合，为组合疗法提供了可放大的绿色制备方案。

　　

在药物制剂领域，难溶性药物的口服生物利用度提升始终是重大挑战。传统方法如热熔挤出(hot melt extrusion)和喷雾干燥(spray drying)虽能制备无定形固体分散体(amorphous solid dispersions, ASD)，但存在能耗高、组分整合不完全等问题。特别是对于需要精确控制药物-聚合物相互作用的体系（如碱性药物与酸性聚合物的盐形成），现有技术往往难以实现热力学平衡态。这些问题严重制约了ASD在组合疗法等复杂制剂中的应用。

为解决上述问题，研究人员开发了创新的"浆料转化法"(slurry conversion)。该方法仅需在室温下将药物-聚合物固体混合物与微量溶剂(乙醇-二氯甲烷1:1)共同搅拌，溶剂/固体比例低至4:1，通过溶剂介导的固态转化实现完全非晶化。研究团队选取18种难溶性药物模型，以聚丙烯酸(poly(acrylic acid), PAA)为单一聚合物载体，系统考察了25%和50%载药量下的制剂可行性。实验发现16种药物可成功制备25%载药ASD，其中11种还能达到50%载药量。值得注意的是，搅拌过程中多数体系会出现突然"澄清"现象，这标志着药物完全溶解和非晶化。即使未观察到澄清现象的药物（如氯法齐明clofazimine），最终产物仍能实现完全非晶态转化。

关键技术包括：溶剂介导固态转化技术（使用1:1乙醇-二氯甲烷混合溶剂）、动态光散射监测浆料状态、差示扫描量热法(DSC)验证非晶态形成、X射线粉末衍射(XRPD)表征晶体结构变化，以及质子核磁共振(¹H NMR)定量分析碱性药物与PAA的质子化程度。

【药物适用范围评估】实验证实浆料转化法具有广谱适用性，成功制备了包括抗疟药lumefantrine(LMF)在内的16种药物ASD。两种失败案例归因于药物在默认溶剂中的不溶解或干燥过程中的重结晶。

【质子化机制研究】以碱性药物为模型，发现PAA的质子化程度随浓度梯度增加，且与药物碱性强弱呈正相关。这证明该方法能促进体系达到热力学平衡态，显著优于传统方法。

【三元体系构建】首次实现抗疟组合药物LMF-artemether和LMF-artesunate的三元ASD制备。质子化分析显示LMF在三元体系中仍遵循二元体系的质子化规律，证实该方法对复杂体系的适用性。

【放大生产验证】将批次规模扩大60倍后，产物结构和性能保持稳定，证实该方法具有良好的可放大性。

该研究确立了浆料转化法作为制备ASD的通用策略，其优势体现在：1) 溶剂用量减少80-90%，符合绿色化学原则；2) 促进药物-聚合物达到热力学平衡态，提升物理稳定性；3) 适用于二元/三元等复杂体系，为组合疗法提供新思路；4) 工艺简单且易于放大。这些发现为工业化生产高质量ASD提供了变革性解决方案，相关成果发表在《Molecular Pharmaceutics》期刊。特别值得注意的是，该方法对药物-聚合物相互作用的精确调控能力，为开发基于分子相互作用的下一代制剂技术奠定了重要基础。