固相放射金属化光释放技术拓展至44Sc和177Lu放射性药物的合成及应用研究

本研究针对放射性药物合成中半衰期限制和流程复杂性问题，开发了固相放射金属化光释放(SPRP)新技术，成功将其应用于44Sc3+和177Lu3+标记的靶向药物合成。通过优化AAZTA螯合剂体系与光化学释放条件，实现了40-60%放射化学转化率及>98%纯度，并在PSMA靶向药物中验证了该技术的临床转化潜力，为稀土同位素放射性药物开发提供新策略。

　　

放射性药物作为精准医学的重要工具，其合成效率直接受限于放射性同位素的短半衰期。传统液相标记法需多步纯化，不仅耗时且易导致放射剂量损失。更棘手的是，⁴⁴Sc（半衰期3.97小时）和¹⁷⁷Lu（半衰期6.65天）等治疗诊断性核素对标记条件极为敏感，而临床级产物又需满足严格的放射化学纯度要求。这些矛盾促使研究者寻求突破性合成策略。

研究人员创新性地将固相放射金属化光释放(SPRP)技术从⁶⁸Ga/⁶⁴Cu体系拓展至稀土元素领域。该技术核心在于：先将AAZTA（一种六氮杂大环螯合剂）修饰的肽段固载于树脂，实现放射性核素的高效捕获；再通过紫外光触发释放完整标记物。研究团队系统优化了¹⁷⁷Lu³⁺在固相树脂上72小时的稳定性，并攻克了⁴⁴Sc³⁺分离时1 mM钙离子的干扰难题。通过添加FDA批准的抗氧化剂抗坏血酸盐，将光解效率提升至临床可用水平。

关键技术包括：1）固相放射化学合成平台构建；2）AAZTA-肽缀合物的设计验证；3）光化学释放参数优化；4）微型化放射化学纯化系统。研究选用临床前PSMA靶向肽（Glu-PSMA-617和Lys-PSMA-617）作为模型药物，通过PET-CT显像验证生物分布特性。

【放射标记优化】
采用pH梯度实验确定⁴⁴Sc³⁺在AAZTA体系的最佳标记pH为4.0，室温10分钟即可达到>95%结合率。对比实验显示DOTA（四氮十二环四乙酸）螯合的⁴⁴Sc标记物需90°C加热30分钟，凸显AAZTA的动力学优势。

【固相稳定性】
¹⁷⁷Lu³⁺-树脂复合物在生理缓冲液中72小时后仍保持98.2%±1.3%的放射化学纯度，突破传统液相标记24小时内必须使用的限制。

【光释放机制】
引入5 mM抗坏血酸盐使⁴⁴Sc-AAZTA-PSMA的光释放产率从28%提升至53%，自由基猝灭效应显著降低副产物生成。质谱分析证实释放产物分子量与理论值一致。

【 preclinical验证】
⁴⁴Sc-AAZTA-Glu-PSMA-617在LNCaP前列腺癌模型显示肿瘤摄取达8.7±1.2 %ID/g，肾脏清除速率较DOTA类似物快1.8倍，印证AAZTA配体的代谢优势。

该研究开创性地将SPRP技术适用范围扩展至稀土放射性药物领域。AAZTA螯合剂的快速标记特性与光控释放的时空精确性相结合，不仅缩短合成时间50%以上，更实现"树脂捕获-现场标记-按需释放"的一体化流程。特别值得注意的是，该方法对⁴⁴Sc/¹⁷⁷Lu双核素体系的普适性，为诊疗一体化(theragnostic)药物开发提供标准化平台。研究者特别强调，该技术可直接衔接GMP生产线，其模块化设计尤其适合区域性放射性药物中心开展多核素生产，对推动精准核医学的临床普及具有里程碑意义。