靶向IL-6作为酒精戒断相关机械性异常性疼痛的新型治疗策略

本研究针对酒精使用障碍（AUD）戒断期机械性异常性疼痛的机制，通过慢性间歇性乙醇双瓶选择（CIE-2BC）模型，发现脊髓IL-6蛋白表达在依赖（Dep）小鼠中显著升高，但IL-6受体抗体（IL-6R Ab）未能缓解疼痛敏感性，揭示了IL-6在AUD相关疼痛中的性别差异作用，为开发靶向神经免疫的镇痛策略提供了新视角。

　　

酒精使用障碍（AUD）患者在戒断期常伴随机械性异常性疼痛（mechanical allodynia），这种疼痛敏感性增加与负性情绪共同加剧了复发风险。尽管神经炎症被证实是AUD的核心机制之一，且白细胞介素-6（IL-6）在疼痛和AUD中均发挥关键作用，但两者在AUD相关疼痛中的关联尚未明确。此外，脊髓作为疼痛调控的重要区域，其在AUD中的作用长期被忽视。

为解决这些问题，Scripps研究所的Celsey M. St. Onge、Vittoria Borgonetti和Marisa Roberto团队在《Neuropharmacology》发表研究，利用慢性间歇性乙醇双瓶选择（CIE-2BC）模型构建酒精依赖（Dep）和非依赖（Non-Dep）小鼠，结合von Frey纤维丝测试、RNAscope原位杂交技术和多重蛋白分析，探究了脊髓IL-6在AUD相关疼痛中的作用。

关键技术方法
研究采用CIE-2BC诱导小鼠酒精依赖，通过von Frey测试评估机械性异常性疼痛；利用RNAscope检测脊髓Il6⁺细胞表达；多重蛋白分析量化脊髓细胞因子水平；并系统性注射IL-6受体抗体（IL-6R Ab）评估其对疼痛的干预效果。

研究结果

1. 酒精依赖诱导小鼠机械性异常性疼痛
Dep小鼠在戒断期表现出显著的机械性异常性疼痛，且雌性酒精摄入量高于雄性，但疼痛敏感性无性别差异。

2. 脊髓IL-6表达呈现性别特异性
Dep小鼠脊髓IL-6蛋白水平普遍升高，但仅雄性Dep小鼠的Il6⁺细胞表达显著增加，提示IL-6调控存在性别差异。

3. IL-6R Ab未能缓解疼痛
尽管IL-6在疼痛和AUD中均被报道为关键靶点，但系统性阻断IL-6信号通路未能改善Dep小鼠的机械性异常性疼痛。

结论与意义
该研究首次揭示了脊髓IL-6在AUD相关疼痛中的性别依赖性作用，为理解神经免疫机制在共病疼痛和AUD中的复杂性提供了新证据。虽然IL-6R Ab在本次模型中未显示镇痛效果，但IL-6通路的特异性调控仍值得进一步探索，尤其是在不同给药途径或联合靶点干预策略中。这一发现为开发针对AUD并发症的精准治疗策略奠定了基础，并强调了性别因素在神经免疫研究中的重要性。