右美托咪定通过α2肾上腺素受体-PKA通路改善MPTP模型小鼠多巴胺神经元功能活性

针对帕金森病（PD）围手术期多巴胺神经元功能保护难题，南京医科大学团队揭示麻醉药物右美托咪定（DEX）通过激活α2肾上腺素受体、抑制钾通道及调控PKA通路，显著增强多巴胺神经元放电活性并改善MPTP模型小鼠运动缺陷，为PD患者围术期麻醉策略提供重要理论依据。

　　

帕金森病（PD）作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺（dopaminergic, DA）神经元的进行性丢失。围手术期如何保护这类神经元功能、避免麻醉药物加速病情进展，一直是临床面临的重大挑战。传统观点认为α₂肾上腺素受体激动剂右美托咪定（Dexmedetomidine, DEX）仅具有镇静镇痛作用，但近年动物研究发现其对神经系统存在多重保护效应。然而，DEX是否直接影响DA神经元活动性？其改善PD运动症状的分子机制是什么？这些关键问题尚未阐明。

南京医科大学研究团队在《Neuroscience》发表的研究中，综合运用电生理记录、光遗传学干预和行为学分析等技术，系统揭示了DEX通过双重机制（突触前α₂肾上腺素受体激活与突触后PKA通路抑制）增强DA神经元放电活性，最终显著改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD模型小鼠运动功能障碍。

关键技术方法
研究采用6-8周龄C57BL/6雄性小鼠建立MPTP模型，通过膜片钳记录SNc区DA神经元自发放电；使用α₂受体拮抗剂阿替美唑（atipamezole）和PKA激动剂6-Bnz-cAMP验证信号通路；结合光遗传学技术特异性抑制DA神经元活动；通过转棒实验、步态分析等评估运动功能。

研究结果

DEX通过α₂肾上腺素受体和钾通道抑制激活DA神经元
体外电生理实验显示，DEX剂量依赖性增加黑质致密部（SNc）DA神经元放电频率，该效应可被α₂受体拮抗剂完全阻断。进一步发现DEX通过抑制内向整流钾通道（Kir）导致细胞膜去极化，首次证实DEX对DA神经元的直接兴奋作用不依赖突触前谷氨酸释放调节。

DEX改善PD模型运动缺陷依赖α₂受体-PKA通路
在体实验中，50 μg/kg DEX显著提升MPTP小鼠转棒停留时间和步态协调性。机制研究发现：1）DEX逆转MPTP诱导的PKA过度激活；2）PKA激动剂6-Bnz-cAMP可完全抵消DEX的治疗效果；3）光遗传学抑制DA神经元后，DEX的运动改善效应消失，证实其作用依赖于功能性DA神经元。

讨论与意义
该研究突破性地揭示DEX通过双重时空机制调控DA神经元：突触前通过α₂受体减少抑制性输入，突触后通过Gi蛋白-cAMP-PKA通路增强神经元兴奋性。这不仅解释了DEX在PD围手术期的神经保护基础，更创新性提出PKA是该过程的关键枢纽靶点。研究为优化PD患者麻醉方案提供理论依据，也为开发靶向PKA的新型神经保护剂开辟思路。值得注意的是，DEX的临床转化仍需解决剂量窗问题——过高剂量可能通过过度镇静反而抑制DA神经元活动。未来研究可进一步探索DEX与其他麻醉药物的协同效应，以及其在其他DA神经元相关疾病（如药物成瘾）中的潜在应用价值。