Fisetin通过Nrf2介导的自噬激活减轻肌萎缩侧索硬化症中突变SOD1蛋白聚集的分子机制研究

为解决肌萎缩侧索硬化症(ALS)中自噬失调与突变SOD1G93A蛋白聚集的难题，研究人员通过稳定转染NSC34运动神经元样细胞模型，结合药理学自噬抑制(Bafilomycin A1)和Nrf2基因沉默技术，发现天然黄酮类化合物fisetin(1-10 μM)能剂量依赖性降低可溶性与聚集态SOD1G93A蛋白，其机制依赖于促进Nrf2核转位并恢复自噬流(LC3-II/p62)。该研究为SOD1相关ALS提供了新型治疗策略。

　　

在肌萎缩侧索硬化症(ALS)的病理进程中，自噬系统紊乱与铜锌超氧化物歧化酶(SOD1)异常聚集形成恶性循环。研究团队构建了三种NSC34运动神经元样细胞模型：携带人类突变基因的SOD1^G93A组、野生型SOD1(WT)对照组及空载体(EV)对照组。通过40 nM自噬抑制剂巴弗洛霉素A1(Bafilomycin A1)和核因子E2相关因子2(Nrf2)小干扰RNA的精准干预，结合免疫荧光与免疫印迹技术，揭示了突变SOD1^G93A细胞中自噬标志物LC3-II和p62/SQSTM1异常累积，与不溶性蛋白聚集体增加显著相关。

有趣的是，天然黄酮fisetin展现出双重调控能力：不仅剂量依赖性地清除突变蛋白，还通过"分子开关"Nrf2的核质穿梭重编程自噬通路——在促进Nrf2核转位的同时降低其胞浆水平。当研究团队阻断自噬或干扰Nrf2表达时，fisetin对p62和突变hSOD1蛋白的调控作用被显著抑制，如同电路中的关键节点被切断。这些发现描绘出fisetin通过Nrf2-自噬轴缓解蛋白毒性的分子蓝图，为ALS治疗提供了从实验室到临床的转化新视角。