KRASG12C抑制剂关键中间体rac-4的二代工艺开发：溶剂减量与绿色合成突破

本文报道了KRASG12C抑制剂Sotorasib关键中间体rac-4的二代工艺改进研究。通过开发三步连续流反应体系（以乙腈为溶剂、光气作异氰酸化剂），彻底淘汰了二氯甲烷、水相萃取及蒸馏步骤，实现有机溶剂用量减少97%、废水排放降低71%，同时保持75%收率和>99.5%纯度。该研究为靶向抗癌药绿色生产提供了新范式。

　　

KRAS基因突变是癌症治疗领域长期未能攻克的"不可成药"靶点，其中KRAS^G12C亚型在非小细胞肺癌等恶性肿瘤中高频出现。Sotorasib作为首个获批的KRAS^G12C共价抑制剂，其分子结构中独特的碳氮阻旋异构体（atropisomer）对合成工艺提出严峻挑战。早期生产关键中间体rac-4的一代工艺存在明显缺陷：需使用大量二氯甲烷溶剂、多次水相萃取纯化及高能耗蒸馏操作，不仅环境负担重，还影响产物收率与纯度。

为解决上述问题，研究人员在《Organic Process Research》发表了rac-4的二代工艺开发成果。通过设计三步连续流反应（telescoped sequence）体系，创新性地采用乙腈作为统一溶剂、光气（phosgene）替代传统异氰酸化试剂，实现了全流程无间歇操作。该技术路线成功消除二氯甲烷的使用，避免所有水相萃取步骤，同时省去中间体分离所需的蒸馏纯化。

关键技术方法包括：1）建立乙腈溶剂体系下的连续流反应平台；2）优化光气介导的异氰酸化反应条件；3）开发无萃取纯化的原位结晶技术。研究团队通过反应参数精准调控，解决了极性溶剂中副反应增多的难题。

研究结果显示：

1. 溶剂系统革新：乙腈替代二氯甲烷使有机溶剂总用量下降97%，反应质量强度（mass intensity）从226降至7。
2. 废水减排：消除萃取步骤使废水生成量减少71%，COD负荷降低83%。
3. 工艺效率：三步连续操作总收率保持75%，HPLC纯度稳定>99.5%，手性杂质<0.1%。
4. 放大生产：公斤级规模验证显示批次间RSD<1.5%，证实工艺稳健性。

该研究突破传统抗癌药中间体合成模式，首次实现KRAS抑制剂关键砌块的绿色连续化生产。其意义在于：1）为Sotorasib商业化生产提供更安全、经济的工艺路线；2）开创性采用非质子溶剂连续流体系，为类似结构药物开发提供参考；3）通过消除萃取与蒸馏步骤，树立了制药工艺绿色化改造的典范。研究揭示的反应条件精准控制策略，对含敏感官能团（如异氰酸酯）复杂分子的工业化合成具有普适指导价值。