基于氢借用与动态动力学拆分的手性四氢萘醇规模化合成方法开发

本研究针对udifitimod（BMS-986166）关键中间体手性四氢萘醇的合成难题，开发了铱催化氢借用烷基化与钌催化不对称转移氢化动态动力学拆分的两步串联工艺，替代了传统低温条件下需使用昂贵手性辅基的不对称烷基化方法。该工艺实现了高产率、高立体选择性的目标产物合成，并有效控制金属残留，为API生产提供了高效绿色解决方案。

　　

在制药工业中，手性四氢萘醇结构广泛存在于活性药物成分（API）中，其立体选择性合成一直是工艺开发的难点。传统方法依赖低温条件下的不对称烷基化反应，不仅需要昂贵的化学计量手性辅基，还面临放大生产时效率低下的问题。尤其对于免疫调节药物udifitimod（BMS-986166）的关键中间体合成，现有工艺存在成本高、环境友好性差等缺陷，严重制约药物可及性。

为解决这一挑战，研究人员开发了创新的两步串联工艺：首先采用铱催化氢借用（hydrogen borrowing）烷基化策略，避免了传统烷基碘化物和手性辅基的使用；随后通过钌催化不对称转移氢化实现动态动力学拆分（DKR），高效构建四氢萘环核心立体中心。该研究通过反应条件优化，成功将两步反应整合为连续流工艺，最终产物对映体过量值（ee）>99%，非对映选择性比（dr）达20:1，关键金属残留均低于10 ppm。

关键技术包括：1）铱络合物催化的氢借用C-C键形成反应；2）钌-手性二胺配合物介导的动态动力学不对称转移氢化；3）多步反应在线监测与工艺参数精准控制。研究团队建立了完整的质量源于设计（QbD）体系，通过反应机理研究和动力学模拟指导工艺优化。

【氢借用烷基化步骤优化】
采用[Ir(cod)Cl]₂/dtbpy催化体系，在异丙醇溶剂中实现苯丙酮与烯丙醇的β-烷基化，反应温度从文献报道的80℃降至50℃，转化率提升至95%以上。核磁共振（NMR）追踪证实反应通过烯醇铱中间体进行，副产物生成减少70%。

【动态动力学拆分机制】
Ru-TsDPEN催化剂在甲酸/三乙胺氢源作用下，同时实现酮基底物的还原与外消旋化速率匹配。X射线晶体学证实产物绝对构型为(R)-型，过渡态理论计算显示N-H…O=C氢键网络是立体控制关键。

【工艺放大研究】
在50升规模装置中验证了连续流工艺的稳健性，通过在线红外（PAT）技术实时调控反应参数，总产率保持85%以上，批次间RSD<2%。金属残留经螯合树脂处理后，Ir<3 ppm、Ru<5 ppm。

该研究的意义在于：1）首次将氢借用化学应用于四氢萘醇合成，开辟了绿色合成新路径；2）建立的DKR-ATH串联策略为多手性中心分子合成提供普适性方案；3）工艺参数数据库可直接指导GMP生产。发表于《Organic Process Research》的这项成果，不仅解决了udifitimod生产的卡脖子问题，其方法论更可推广至其他萜类、生物碱类药物的工业化合成。