数据驱动建模在活性药物成分结晶过程中的应用与优化研究

为解决活性药物成分(API)结晶过程中产品质量、收率和稳健性的优化问题，研究人员通过数据密集型实验工作流程，结合自动化并行实验技术、过程分析技术(PAT)和动态响应面方法(DRSM)，建立了可量化API上清液浓度(in situ FTIR)及预测结晶动态的模型。该研究为制药结晶工艺开发提供了高效建模工具和关键参数敏感性分析，对实现药物制造过程的精准控制具有重要意义。

　　

在制药工业中，活性药物成分(API)的结晶过程直接关系到最终产品的纯度、晶型和生物利用度。然而，传统结晶工艺开发依赖试错法，难以全面捕捉温度、溶剂组成等参数对结晶动力学的非线性影响。尤其抗溶剂结晶过程中，上清液浓度动态变化与操作条件的复杂关系，成为工艺放大的主要瓶颈。

为解决这一挑战，某研究机构团队在《Organic Process Research》发表研究，开发了结合自动化实验与动态建模的创新方法。通过2²全因子设计实验，利用自动化平行反应器生成多变量时间序列数据，并采用傅里叶变换红外光谱(FTIR)实时监测API浓度。关键技术创新包括：1) 建立溶剂组成-温度双变量溶解度经验模型；2) 开发基于过程分析技术(PAT)的FTIR化学计量学模型；3) 应用动态响应面方法(DRSM)解析操作参数(抗溶剂比例、加料速率、温度)对结晶动力学的交互影响。

研究结果显示，通过动态响应面方法(DRSM)建模可准确预测训练集和验证集的浓度动态变化，揭示温度对成核速率的显著性影响(p<0.05)。抗溶剂加料速率与结晶温度的交互作用被首次量化，当加料速率超过1.5 mL/min时，温度敏感性降低40%。FTIR模型在0.5-20 mg/mL浓度范围内表现出优异预测能力(R²>0.98)。

该研究突破性地实现了结晶过程的多参数动态优化，证明数据驱动建模可替代传统经验放大方法。通过揭示操作参数与结晶动力学的定量关系，为连续制药制造(CM)提供了关键工艺控制策略。研究者特别指出，该方法学框架可扩展至其他结晶体系，但需针对不同API的分子结构特征调整模型参数。这项成果标志着制药工艺开发从经验导向向数字孪生模式转型的重要进展。