序贯EDA/HAT策略实现C(sp3)–C(sp3)交叉脱氢偶联：从活化与非活化烷烃构建含季碳中心的非经典氨基酸

【编辑推荐】传统氨基酸C(sp3)–H烷基化需依赖过渡金属与高温过氧化物条件。本研究创新性地开发了基于芳基卤化物与N-苯基甘氨酸衍生物的电子供体-受体（EDA）体系，通过氢原子转移（HAT）机制实现了无金属/光催化剂的C(sp3)–C(sp3)交叉脱氢偶联，成功构建含空间位阻季碳中心的非经典氨基酸，为复杂生物分子修饰提供了高效、位点选择性的新策略。

　　

在生命科学与药物研发领域，构建含季碳中心的非经典氨基酸是优化肽类药物稳定性和生物活性的关键手段。然而，传统方法依赖过渡金属催化（如钯、铜）和强氧化剂（如过氧化物），不仅条件苛刻、底物范围受限，更难以兼容复杂生物分子。如何实现温和条件下C(sp³)–C(sp³)键的直接构筑，成为亟待突破的科学难题。

针对这一挑战，研究人员开发了一种颠覆性的序贯电子供体-受体（EDA）复合物/氢原子转移（HAT）策略。该工作通过芳基卤化物与N-苯基甘氨酸衍生物形成EDA体系，在无金属催化剂和光敏剂的条件下，原位生成的芳基自由基引发HAT过程，选择性活化醚类和非活化烷烃的C(sp³)–H键。随后，自由基-自由基偶联机制高效构建了传统方法难以实现的季碳中心，并成功应用于复杂肽链的位点特异性修饰。

关键技术方法包括：1）通过紫外-可见光谱和循环伏安法验证EDA复合物形成；2）利用电子顺磁共振（EPR）捕获芳基自由基中间体；3）采用氘代实验和动力学同位素效应（KIE）研究HAT过程；4）对底物范围考察涵盖活化醚类（如四氢呋喃）与非活化烷烃（如环己烷）。

研究结果揭示：
1. 反应机制解析：EPR实验证实芳基碘化物在碱性条件下单电子转移生成芳基自由基，该物种通过HAT过程夺取烷烃氢原子，形成烷基自由基后与N-苯基甘氨酸α-位自由基偶联。
2. 底物普适性：反应兼容20余种底物，包括直链/环状烷烃（产率45-78%）和生物活性分子（如降固醇酸衍生物），且对肽链中的酪氨酸、色氨酸等敏感基团无干扰。
3. 立体控制优势：相较于传统金属催化，自由基偶联机制显著降低空间位阻影响，成功构建含两个异丙基的季碳氨基酸（产率62%）。
4. 生物应用验证：将方法应用于二肽（Gly-Phe）的α-位烷基化，实现保留手性中心的定点修饰（dr >20:1）。

该研究的意义在于：首次实现了无金属参与的C(sp³)–C(sp³)交叉脱氢偶联，突破了传统方法对过渡金属和高温条件的依赖；提出的EDA/HAT协同机制为惰性C-H键活化提供了新范式；所获得的含季碳氨基酸对开发抗酶解肽类药物具有重要价值。论文发表于《Organic Letters》，为绿色合成和生物共轭化学提供了创新工具。