光激发铜催化烯烃双官能团化合成2,5-二氨基酸衍生物：基于非常规1,2-氢原子转移的酰胺基自由基反应

本研究针对1,2-氢原子转移(1,2-HAT)反应报道稀少及2,5-二氨基酸衍生物光催化合成空白的现状，开发了光激发铜催化烯烃双官能团化新策略。研究人员通过非常规1,2-HAT过程高效构建2,5-二氨基酸骨架，完成克级放大并成功拓展底物范围，为氨基酸衍生物合成提供了温和高效的新方法。

　　

在有机合成化学领域，氢原子转移(HAT)反应是构建碳-碳键的重要策略，其中1,5-氢原子转移(1,5-HAT)已被广泛研究，而1,2-氢原子转移(1,2-HAT)因其高能垒和选择性控制难题，相关报道屈指可数。与此同时，2,5-二氨基酸作为天然产物和药物分子的关键骨架，其高效合成始终面临反应条件苛刻、步骤冗长等挑战。传统方法多依赖强氧化剂或高温条件，难以兼容复杂分子后期修饰。这些瓶颈问题促使科学家探索新的催化体系，以实现温和条件下通过非常规HAT过程精准构建此类重要骨架。

针对上述挑战，研究人员开发了光激发铜催化烯烃双官能团化新策略。该工作首次实现了可见光驱动下铜催化体系引发的1,2-HAT过程，成功将简单烯烃转化为结构多样的2,5-二氨基酸衍生物。通过系统优化反应条件，发现Cu(dap)₂Cl（dap = 2,9-双(对甲氧基苯基)-1,10-菲啰啉）在蓝光LED照射下可高效生成关键酰胺基自由基，随后经历罕见的1,2-HAT过程完成C(sp³)-H键官能团化。该方法展现出优异的官能团耐受性，可兼容酯基、氰基、杂环等敏感基团，并成功实现克级规模制备。机理研究表明，光激发的铜配合物既能活化N-氟代酰胺前体产生酰胺基自由基，又能调控后续1,2-HAT过程的选择性，这种双功能催化模式是该反应成功的关键。

研究采用的主要技术包括：1）光催化反应体系优化（蓝光LED照射，Cu(dap)₂Cl催化剂筛选）；2）自由基捕获实验与电子顺磁共振(EPR)检测验证反应机理；3）氘代标记实验追踪1,2-HAT过程；4）底物范围拓展涵盖芳基/烷基取代烯烃等30余种衍生物；5）克级规模反应验证合成实用性。

【反应开发与优化】通过系统筛选发现Cu(dap)₂Cl/蓝光LED最优组合，控制实验证实铜催化剂与光照缺一不可。自由基捕获剂完全抑制反应，支持自由基机理。
【底物适用范围】芳基烯烃可获得中等至优秀产率（45-92%），脂肪族烯烃同样适用（51-78%）。N-芳基/N-烷基酰胺、酯基/氰基取代底物均兼容良好。
【机理研究】EPR检测到TEMPO捕获的酰胺基自由基信号；氘代实验显示D原子从α-C迁移至β-C，直接证实1,2-HAT途径；动力学同位素效应(KIE)测定（k_H/k_D=3.1）表明HAT是决速步。
【合成应用】成功制备抗抑郁药物前体分子；克级反应产率保持82%；产物可进一步转化为γ-内酰胺等重要杂环。

该研究突破了1,2-HAT在合成应用中的局限性，首次将这一非常规过程与光催化结合，建立了烯烃直接转化为高价值2,5-二氨基酸衍生物的通用平台。相较于传统多步合成路径，该方法具有原子经济性高、反应条件温和、官能团兼容性好等优势。特别值得注意的是，铜催化剂在可见光激发下表现出的双功能特性（同时调控自由基生成与HAT过程），为设计新型金属光催化体系提供了重要参考。这项工作不仅丰富了HAT反应的理论内涵，更为复杂氨基酸衍生物的模块化合成开辟了新途径，在药物化学和材料科学领域具有广阔应用前景。