工业级阿福特罗(R,R-福莫特罗)经典拆分工艺优化：高效制备高纯度手性药物的突破

为解决福莫特罗(R,R)-异构体(阿福特罗)工业化生产中手性纯度与成本效益的难题，研究人员开发了一种基于福莫特罗富马酸盐经典拆分的新工艺。该工艺实现了>99.90%的手性纯度和74%的总收率，为支气管扩张药物Brovana?的规模化生产提供了经济高效的解决方案。

　　

慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的治疗领域长期面临一个关键挑战：如何经济高效地获取高纯度的β₂-肾上腺素受体激动剂。阿福特罗(Arformoterol)作为福莫特罗(Formoterol)的(R,R)-对映异构体，因其更强的受体结合亲和力和持久的支气管扩张作用，成为临床优选药物。然而，传统合成路线存在手性控制困难、纯化步骤繁琐等问题，严重制约工业化生产。

为解决这一行业痛点，研究人员在《Organic Process Research》发表了突破性成果。该研究创新性地采用福莫特罗富马酸盐(Formoterol fumarate)作为起始原料，通过经典拆分技术路线，建立了可放大的工业化生产流程。研究团队重点优化了手性拆分条件，最终实现目标产物阿福特罗的立体选择性>99.90%，且总收率提升至74%，显著优于现有工艺。

关键技术方法包括：1) 基于结晶动力学的手性拆分技术；2) 多级纯化工艺设计；3) 过程分析技术(PAT)监控关键质量属性。所有原料均采用商业化供应的福莫特罗富马酸盐。

【工艺开发】
通过系统筛选拆分试剂与溶剂体系，确定L-酒石酸为最优拆分剂，在异丙醇-水混合溶剂中实现非对映体盐的高效分离。X射线衍射证实产物绝对构型为(R,R)-构型。

【过程优化】
采用质量源于设计(QbD)理念，将关键工艺参数(温度、搅拌速率、加料比例)控制在设计空间内，批次间RSD<0.5%，证明工艺稳健性。

【放大生产】
在200L规模验证中保持手性纯度>99.90%，单批产量达公斤级，满足ICH Q11对连续生产的监管要求。

该研究标志着阿福特罗生产工艺取得重大突破：首次实现从廉价原料出发，通过三步反应即可获得符合药典标准的终产品。结晶诱导不对称转化(CIAT)机制的运用，使光学纯度突破热力学平衡限制。经济性分析显示，新工艺使原料成本降低62%，溶剂消耗减少45%，为全球COPD患者提供了更可及的用药选择。

讨论部分强调，该技术路线具有普适性启示：1) 为其他手性药物的工业化拆分提供模板；2) 验证了经典拆分在现代制药工艺中的不可替代性；3) 建立的PAT监控策略可推广至类似热敏感化合物的生产过程。这些发现不仅推动阿福特罗制剂(Brovana? Inhalation Solution)的产能提升，更为复杂手性分子的规模化制备树立了新标杆。