流动反应器级联中伪望远镜式光诱导Arndt-Eistert α-氨基酸同系化升级策略

本研究针对传统β-氨基酸合成中存在的安全性差、底物受限等问题，开发了基于流动化学的Arndt-Eistert同系化新方法。研究人员通过流动反应器级联实现重氮甲烷原位生成、重氮酮制备及光流Wolff重排的连续操作，无需中间体分离。该方法显著提高了反应安全性（收率>90%），突破了热/催化Wolff重排的底物限制，为β-氨基酸类药物开发提供了新思路。

　　

在药物化学领域，β-氨基酸作为重要结构单元广泛存在于抗生素（如β-内酰胺类）和抗癌药物中。传统合成方法主要依赖α-氨基酸的Arndt-Eistert同系化反应，但面临重氮甲烷爆炸风险、多步分离纯化效率低下等挑战。更棘手的是，热驱动的Wolff重排反应对敏感官能团耐受性差，严重制约了结构多样性开发。这些瓶颈使得现有合成路线难以满足新药研发对复杂β-氨基酸衍生物的需求。

中国科学院团队在《Organic Process Research》发表的研究中，创新性地将流动化学技术与光化学反应相结合。通过设计三级流动反应器级联系统，依次完成重氮甲烷（CH₂N₂）原位生成、α-氨基酸衍生物重氮酮制备（R-CO-CHN₂），以及紫外光诱导的Wolff重排（R-CO-CH₂→R-CH₂-COOH）连续转化。关键技术包括：1）微通道反应器精确控温（-10至25℃）实现高危试剂安全操作；2）光流反应模块（365 nm LED）驱动Wolff重排；3）在线红外监测反应进程。

【重氮甲烷的高效原位生成】
采用连续流动条件下亚硝基甲基脲分解法，反应停留时间<30秒，CH₂N₂生成效率达95%，相比批次反应安全性提升显著。

【伪望远镜式反应设计】
三级反应器直接串联实现"一锅法"转化，苯丙氨酸衍生物经重氮化、重氮酮形成、光重排三步反应总收率91%，较传统方法提升35%。

【底物适用范围拓展】
含硫醚、烯烃等敏感基团的α-氨基酸均可顺利转化（收率83-94%），突破了热Wolff重排导致副反应的限制。

该研究建立了首个将光流化学与Arndt-Eistert反应整合的通用平台，其核心价值在于：1）通过流动化学的模块化设计实现高危步骤本质安全化；2）光化学驱动使Wolff重排温度降至25℃，显著减少消旋化；3）为含敏感官能团的非天然β-氨基酸合成开辟新途径。这项工作不仅推动了连续流技术在药物合成中的应用边界，更为结构复杂的β-氨基酸类药物的工业化生产提供了切实可行的解决方案。