可见光驱动下甘氨酸衍生物脱氯吡嗪化反应构建α-吡嗪基甘氨酸类生物活性分子

本研究针对药物设计中α-C(sp3)–H键直接官能团化的挑战，开发了可见光催化、氧化还原中性的甘氨酸衍生物与氯吡嗪的偶联反应。通过精确调控反应条件，实现了α-吡嗪基甘氨酸衍生物的高效合成，为开发具有生物活性的非天然氨基酸提供了新策略。该成果发表于《Organic Letters》，为药物分子设计拓展了结构多样性。

　　

在药物研发领域，氨基酸和吡嗪结构犹如"分子乐高"的黄金组件——氨基酸构成蛋白质的基本单元，而吡嗪环则是超过20%上市药物的核心药效团。然而传统方法构建α-吡嗪基氨基酸需要多步保护-脱保护操作，犹如戴着镣铐跳舞。更棘手的是，惰性C(sp³)–H键的定点活化始终是化学家面临的"圣杯"级挑战。

针对这一难题，研究人员开发了可见光驱动的脱氯吡嗪化新策略。该研究巧妙利用氯吡嗪的双重角色：既是偶联试剂又是氧化剂，通过光催化循环实现电子转移的"自给自足"。实验表明，在蓝色LED照射下，甘氨酸衍生物与2-氯吡嗪在室温即可高效偶联，产率高达92%。关键突破在于发现了吡嗪N原子能稳定反应中间体，就像分子级别的"缓冲垫"，避免了传统方法常见的副反应。

研究采用三大关键技术：1）可见光催化（使用fac-Ir(ppy)₃催化剂）建立氧化还原中性体系；2）通过核磁共振（NMR）和质谱（MS）实时监测反应进程；3）X射线单晶衍射确证产物绝对构型。

【反应条件优化】
系统筛选显示：乙腈为最佳溶剂，fac-Ir(ppy)₃催化剂用量2 mol%时，反应效率提升3倍。对照实验证实光照和催化剂缺一不可，如同化学反应中的"光合作用"。

【底物普适性】
21种甘氨酸衍生物与氯吡嗪的偶联实验表明：N-芳基保护基（如Ph、4-MeOC₆H₄）效果最优。位阻效应研究发现，α-位甲基取代会使产率降低15-20%，但β-位取代几乎无影响。

【机理研究】
通过猝灭实验和EPR检测，揭示了自由基接力机制：氯吡嗪先捕获光生电子形成吡嗪自由基，再进攻甘氨酸的α-C–H键。同位素标记实验（D₂O）显示明显的动力学同位素效应（KIE=3.8），证实C–H键断裂是决速步。

该研究建立了首个可见光驱动的甘氨酸脱氯吡嗪化平台，其创新性体现在：1）原子经济性（理论副产物仅为HCl）；2）无需外部氧化剂；3）兼容多种生物活性基团。所得α-吡嗪基甘氨酸能直接对接抗糖尿病、抗肿瘤等药物研发靶点，如GPR40激动剂和HDAC抑制剂的结构优化。这项工作为复杂氨基酸修饰提供了"绿色"合成工具，被审稿人评价为"将光催化应用扩展到生物分子工程领域的典范"。