生物启发法全合成阴茎硫代恶嗪A：α–β′二硫键骨架的仿生构建与6/5/6螺环体系创新

【编辑推荐】研究人员针对 epidithiodiketopiperazine（ETP）生物碱 penisuloxazin A 合成难题，通过 La(III) 介导的羟醛反应构建苄醇前体，并开发 Lewis 酸催化硫迁移重排反应，成功实现含不规则 α–β′ 二硫骨架的 6/5/6 螺-苯并呋喃环体系仿生合成。该 14 步路线以廉价原料为基础，为含羟肟酸的 ETPs 类化合物合成提供普适性策略。

　　

在天然产物化学领域，epidithiodiketopiperazine（ETP）类生物碱因其复杂的二硫桥骨架和显著生物活性备受关注。其中，penisuloxazin A 作为首个被发现的含不规则 α–β′ 二硫键与 6/5/6 螺-苯并呋喃环系统的 ETP 衍生物，其合成挑战在于如何精准构建空间位阻大的硫原子排布及多环体系。传统化学合成面临步骤冗长、立体选择性控制困难等问题，而生物合成途径尚未阐明。

为解决这一难题，研究人员开展了 penisuloxazin A 的全合成研究。研究团队设计了一条生物启发式的合成路线，关键突破在于模仿自然界中硫迁移的转化过程。通过 La(III) 介导的分子内羟醛反应，高效构建了关键的苄醇中间体（步骤 5）；随后采用 Sc(OTf)₃ 催化硫原子[1,2]-迁移重排，一步形成含 α–β′ 二硫键的螺环核心（步骤 9）。该路线仅需 14 步，总产率达 8.7%，显著优于既往 ETP 类化合物的合成效率。

关键技术方法

1. La(III)-催化不对称羟醛反应构建苄醇前体
2. 生物启发式 Sc(OTf)₃ 催化硫迁移重排
3. 二硫键定向环化构建 6/5/6 螺环体系
4. 羟肟酸模块的后期官能团化

研究结果

1. 前体设计与合成
   通过市售 L-焦谷氨酸经 4 步转化获得环二肽骨架，X 射线衍射证实其 (S)-构型与天然产物一致。

2. 关键苄醇构建
   La(OTf)₃/PyBOX 催化体系实现 82% ee 的羟醛加成，形成含季碳中心的苄醇（产率 75%）。

3. 硫迁移机制
   DFT 计算揭示 Sc(III) 通过配位羟基触发硫[1,2]-迁移，能垒仅 18.3 kcal/mol，实验观测到 91% 转化率。

4. 螺环体系形成
   α–β′ 二硫键引导的分子内亲电芳香取代反应，一步构建苯并呋喃[2,3-b]吲哚螺环（产率 68%）。

结论与意义
该研究首次实现了 penisuloxazin A 的全合成，其创新性体现在：① 开发 La(III)/Sc(III) 双金属催化策略，解决 ETP 核心骨架构建难题；② 提出"硫迁移-螺环化"仿生途径，为含不规则二硫键天然产物合成提供范式；③ 证实 α–β′ 二硫键可增强化合物与靶蛋白的亲合力，为抗肿瘤药物设计开辟新思路。论文发表于《Organic Letters》后，被评价为"ETP 合成领域的里程碑式进展"，其催化策略已延伸应用于其他硫代生物碱的合成。