光流介导[3+2]环加成反应：生物活性噁唑类化合物的可规模化合成新策略

本研究针对生物活性噁唑合成中存在的依赖分子内环化、过渡金属催化及苛刻条件等问题，开发了重氮化合物与腈类光流介导[3+2]环加成新方法，实现了balsoxine、texamine等生物碱及氘标记噁唑的高效制备。该模块化流动化学技术显著提升了合成可及性与规模化潜力。

　　

在药物化学与天然产物合成领域，噁唑（oxazole）结构作为关键药效团广泛存在于抗菌、抗肿瘤活性分子中。然而传统合成方法如分子内环化需多步保护/脱保护操作，过渡金属催化面临配体设计复杂、重金属残留等问题，而高温高压条件则制约了官能团兼容性。这些技术瓶颈导致balsoxine等具有抗疟活性的噁唑生物碱难以实现克级制备，严重阻碍了构效关系研究与临床前开发。

针对这一挑战，研究人员开发了基于连续流动光化学的[3+2]环加成策略。通过精密调控微反应器内光强与停留时间，实现了重氮化合物（diazo compounds）与腈类（nitriles）的高效[3+2]环化，反应时间从传统釜式的数小时缩短至分钟级。关键突破在于设计了三段式光流模块：首段进行重氮化合物的光活化生成卡宾中间体，中段实现卡宾与腈类的区域选择性偶联，末段通过淬灭捕获目标产物。该技术成功应用于五类天然生物碱（包括抗炎活性分子pimprinine）的一锅法合成，氘标记实验证实C-4位氢源自腈类原料。

研究方法上，采用HPLC-MS实时监测反应进程，通过¹³C同位素标记追踪卡宾迁移路径，结合DFT计算阐明了光敏剂（Eosin Y）通过能量转移（EnT）活化重氮化合物的机制。临床前样本队列显示，流动工艺制备的texamine纯度达98.5%，单批次产量提升20倍。

研究结果部分：

1. 反应条件优化：在425 nm蓝光照射下，乙腈溶剂中产率可达92%，相较传统热反应降低能耗60%。
2. 底物普适性：芳基/烷基重氮化合物与含吸电子基腈类均兼容，成功构建C-4/C-5双取代噁唑骨架。
3. 克级放大：采用活塞流反应器（PFR）连续运行24小时，累计产出pimprinaphine 12.8 g。
4. 氘代应用：CD₃CN作为氘源实现>95%同位素富集，为代谢研究提供标记前体。

结论指出，该光流平台突破了传统噁唑合成对过渡金属（如Rh₂(OAc)₄）的依赖，通过“光活化-流动控制”协同策略实现原子经济性转化。模块化设计使反应器可适配GMP生产，为抗感染药物研发提供了标准化工具箱。论文发表于《Organic Letters》彰显该方法在绿色药物化学中的标杆意义。