可溶性环氧化物水解酶抑制剂t-TUCB与l-精氨酸共无定形固体分散体的开发及其生物利用度提升研究

本研究针对可溶性环氧化物水解酶抑制剂(sEHI) t-TUCB水溶性差(0.031±0.013 μg/mL)及钠盐易聚集等问题，创新性地采用l-精氨酸构建1:3共无定形固体分散体。该制剂使溶解度提升至2.2 mg/mL，10分钟溶出度>80%，生物利用度达87.1%，并有效缓解LPS诱导的大鼠疼痛，为sEHIs的临床转化提供了新策略。

　　

在药物开发领域，可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase, sEH)作为治疗炎症和疼痛的关键靶点备受关注。然而，其抑制剂t-TUCB虽具有优异的药理活性，却因极低的水溶性(0.031±0.013 μg/mL)和钠盐形式的聚集问题，严重制约了临床转化。这一困境如同给有效的药物分子套上了"镣铐"，如何破解成为亟待解决的难题。

为突破这一瓶颈，研究人员创新性地将t-TUCB与碱性氨基酸l-精氨酸按1:3比例制成共无定形固体分散体。该技术路线巧妙地避开了传统钠盐改性的缺陷：一方面利用l-精氨酸的碱性中和羧酸基团，另一方面通过分子间相互作用抑制聚集。差示扫描量热法(DSC)和X射线粉末衍射(XRPD)证实了无定形特征的形成，动态光散射(DLS)则显示粒径分布均匀。

研究结果显示，t-TUCB/Arg (1:3)固体分散体展现出三大突破性优势：溶解度较原料药提升近710倍(2.2 mg/mL vs 0.031 μg/mL)；10分钟内溶出度超过80%，满足快速起效需求；最重要的是彻底解决了钠盐的不可逆聚集问题。动物实验证实，该制剂口服生物利用度达87.1%，并显著缓解脂多糖(LPS)诱导的大鼠疼痛行为，验证了其治疗潜力。

这项发表于《Organic Process Research》的研究具有双重意义：技术上，建立了sEHIs共无定形递送系统的普适性方法；临床上，为开发口服有效的sEH抑制剂提供了范例。特别是l-精氨酸的引入既作为稳定剂又作为促吸收剂，体现了"一石二鸟"的设计智慧。该成果不仅解决了t-TUCB的成药性难题，更为其他难溶性酸性药物的开发开辟了新思路。