金催化脱芳构化螺环化反应实现Rhodocorane L的全合成及其抗真菌活性研究

本研究报道了从真菌Rhodotus palmatus中分离的acorane型萜类化合物rhodocorane L的首例全合成。针对含spiro[4.5]双环核心结构的复杂天然产物合成难题，研究团队创新性地采用金催化不对称脱芳构化螺环化反应（gold-catalyzed dearomative spirocyclization）构建关键季碳中心，通过17步最长线性序列完成目标分子合成，为高氧化态acorane型萜类化合物的合成提供了新策略。

　　

在天然产物化学领域，acorane型萜类化合物因其独特的spiro[4.5]双环核心结构和潜在的生物活性备受关注。这类分子通常含有全碳季碳中心（all-carbon quaternary centers），其立体选择性构建一直是合成化学的重大挑战。特别是近年来从真菌Rhodotus palmatus（皱褶桃蘑菇）中分离的rhodocorane家族化合物，如rhodocorane L和rhodatin，不仅具有前所未有的六连续立体中心结构，还显示出抗HCV病毒（IC₅₀ = 9.5 μM）等生物活性。然而，传统合成方法难以高效构建其高度氧化的三环骨架，亟需发展新的催化策略。

针对这一科学难题，研究人员开展了rhodocorane L的首例全合成研究。该工作以金催化不对称脱芳构化螺环化为关键策略，通过17步最长线性序列（LLS）成功获得目标分子。研究团队首先采用Evans辅助基（Evans' auxiliary）控制的立体选择性芳基铜酸盐（aryl cuprate）加成反应构建C12-C10键；随后利用Zhang课题组开发的手性金催化剂（15），在-40°C下实现酚类底物（6）的脱芳构化螺环化，以61%收率和15:1 dr（非对映异构体比例）获得关键中间体（5）；最后通过分子内aldol缩合、化学选择性烯烃还原等步骤完成合成。

关键实验技术包括：1）手性金催化剂控制的不对称脱芳构化反应；2）低温核磁（TCE-d₂）研究旋转能垒（ΔG^? = 16 kcal/mol）；3）Swern氧化和TMSOTf促进的分子内aldol反应；4）二亚胺（diimide）介导的烯烃选择性还原。

研究结果方面：

1. 立体选择性构建：通过2,6-双烷氧基芳基溴化物（13）的铜酸盐加成，首次实现含MOM保护基（methoxymethyl）底物的1,4-加成，获得关键中间体（14）并完成甲基化（7）。
2. 金催化螺环化：使用1 mol%手性金催化剂（15）时，反应在-40°C下表现出优异的立体控制（15:1 dr），显著优于非手性催化剂（WangPhosAuCl）的1:1 dr。
3. 后期官能团转化：分子内aldol反应以2:1 dr生成主要产物（4），经NOESY验证其构型；二亚胺还原烯酮（20）和立体选择性环氧化（21）最终完成rhodocorane L（1）的合成。

该研究的突破性在于：首次将催化剂控制的不对称脱芳构化螺环化应用于全合成，解决了spiro[4.5]体系季碳中心的立体选择性构建难题。通过发展差异保护策略（monomethyl mono-MOM）和旋转能垒计算（ΔG^?），为复杂多环天然产物的合成提供了新思路。工作发表在《Organic Letters》上，不仅验证了rhodocorane L的结构，也为抗病毒化合物rhodatin的合成奠定了基础，展现出金催化在天然产物合成中的广阔前景。