Ti(IV)催化羧酸替代醛的还原Ugi反应：多组分反应新策略及其在药物发现中的应用

研究人员针对传统Ugi反应中醛组分的局限性，开发了Ti(IV)催化的还原型Ugi反应，利用两种羧酸分别替代醛和羧酸组分。该催化剂通过双重作用（脱氧亚胺化和路易斯酸活化）实现高效串联反应，甲醇淬灭技术保障了反应可控性。这一突破拓展了多组分反应(MCRs)在药物开发与功能材料领域的应用边界。

　　

在有机合成化学领域，多组分反应(MCRs)因其高效构建复杂分子的特性备受关注。传统Ugi反应需要醛、胺、羧酸和异腈四组分参与，但醛基化合物的不稳定性和有限多样性制约了反应应用。如何突破这一瓶颈，成为研究者亟待解决的难题。

研究人员创新性地提出用两种不同羧酸分别替代醛和羧酸组分，开发出Ti(IV)催化的还原型Ugi反应。该催化剂展现出独特的双功能特性：一方面通过强氧亲和性(oxophilicity)促进羧酸脱氧生成亚胺中间体，另一方面作为路易斯酸激活这些中间体参与后续Ugi反应。特别引入的甲醇淬灭步骤可有效控制过量氢硅烷的副反应，确保整个串联过程的效率。

关键技术包括：1) Ti(IV)催化体系的优化筛选；2) 脱氧亚胺化与Ugi反应的串联控制；3) 甲醇淬灭技术的反应终止策略。

【催化剂双重作用机制】
实验证实Ti(IV)能同时催化羧酸的脱氧转化（生成R¹-N=CHR²）和活化亚胺中间体，X射线衍射显示关键中间体形成五配位钛络合物。

【底物普适性研究】
测试28种脂肪族/芳香族羧酸，收率最高达92%，电子效应对反应活性影响显著，富电子芳环更易形成稳定亚胺中间体。

【机理验证实验】
同位素标记和动力学研究表明，羧酸脱氧是决速步骤，甲醇通过质子转移淬灭硅烷副产物，防止过度还原。

该研究不仅突破了传统Ugi反应的组分限制，更开创了"羧酸-羧酸"新型反应模式。其重要意义在于：1) 为结构多样的药物分子库构建提供新路径；2) 双功能催化剂设计策略可推广至其他MCRs体系；3) 反应后处理简单，符合绿色化学原则。论文发表于《Organic Letters》，为复杂分子合成提供了兼具原子经济性和步骤简洁性的解决方案。